По данным Американского онкологического общества, рак простаты является наиболее распространенным видом рака у мужчин, помимо рака кожи. Ежегодно диагностируется более 288 000 новых случаев . Уровень смертности от этой болезни снизился более чем вдвое с 1990-х годов, но все еще есть возможности для прогресса, особенно в лечении или профилактике запущенных метастатических заболеваний, которые с гораздо большей вероятностью могут привести к летальному исходу.
Новая статья, опубликованная в журнале Science Advances, разъясняет, как фермент SMYD3 может участвовать в прогрессировании рака простаты до более опасной и агрессивной стадии. Недавно подтвержденная роль фермента делает его главной потенциальной мишенью для предотвращения метастатических заболеваний.
Переосмысление роли фермента
Исследователи пытались объяснить роль SMYD3 в развитии рака с тех пор, как заметили, что его необычно много в раковых опухолях по сравнению со здоровыми тканями, объясняет Эрин Грин, доцент биологических наук в Университете Мэриленда, округ Балтимор (UMBC), и старший автор исследования бумага.
«К этому белку существует большой интерес», — говорит Грин. «Однако, — добавляет она, — литература запутана».
Несколько предыдущих исследований показали, что SMYD3 действует внутри ядра клетки и регулирует, какие гены экспрессируются клеткой, путем прямой модификации ДНК. Но исследования, проведенные Николя Рейнуардом, ученым из Института перспективных биологических наук в Гренобле, Франция и соавтором нового исследования, предположили другой механизм.
В ключевой статье 2014 года, опубликованной, когда Рейнуард был научным сотрудником в Стэнфорде, он и его коллеги обнаружили, что SMYD3 работает вне ядра и активирует тип белка, называемый MAP-киназой. MAP-киназы сверхактивны в раковых клетках и могут способствовать росту опухоли.
Новая статья в журнале Science Advance , которую возглавляет Сабин Икрам, научный сотрудник Стэнфордского университета, основана на предыдущей работе Рейнуарда. Эксперименты Икрама убедительно и подробно показали, как SMYD3 может запускать метастатический рак простаты через сигнальный путь киназы MAP. Новая статья впервые связывает переизбыток SMYD3 и чрезмерную активацию передачи сигналов MAP-киназы при раке простаты, возобновляя интерес к SMYD3 как терапевтической мишени.
Захватывающие результаты со всех сторон
Исследовательская группа показала на клетках в чашке Петри и на мышах, что добавление метильных групп (атом углерода, связанный с тремя атомами водорода) к MAP-киназы, вероятно, является ролью SMYD3 в стимулировании метастазирования. Эксперименты с инактивированным SMYD3 с гораздо меньшей вероятностью приводили к метастазированию.
По словам Грина, уже доступны соединения, которые могут инактивировать SMYD3, называемые ингибиторами. Икрам провел эксперименты с одним из них и обнаружил, что он эффективно убивает раковые клетки в чашке Петри. Команда хотела бы провести те же эксперименты на мышах, чтобы еще раз подтвердить эффект соединения. Они также хотели бы изучить, может ли воздействие на SMYD3 помочь в борьбе с раком, у которого развивается устойчивость к другим методам лечения.
Эксперименты Икрама также показали, что SMYD3 приводит к повышению активности белка под названием виментин, который хорошо изучен как маркер прогрессирования рака. Интересно, что эффект SMYD3 был специфичен для виментина, хотя он входит в большую группу подобных белков.
Наконец, новое исследование впервые показало, что SMYD3 создает в клетке петлю положительной обратной связи, где высокие уровни SMYD3 способствуют поддержанию его избытка.
Новое направление и новая надежда для пациентов
Грин видит множество возможностей для будущей работы.
« Пока мы проверили этот механизм только при раке простаты , но я думаю, что это, вероятно, происходит и в других типах раковых клеток», — говорит Грин. «Это еще одна вещь, которую мы хотим продолжать исследовать: насколько это распространено?»
Грин также воодушевлен потенциальным использованием SMYD3 в качестве терапевтической мишени для лечения рака простаты и других видов рака. Ингибиторы SMYD3 уже существуют, поэтому новые результаты могут побудить компании инвестировать в поиск новых способов их применения.
«Есть наркотики, которые не были полностью изучены, потому что люди решили, что это неподходящая мишень», — говорит Грин. «Так что там можно сделать гораздо больше».
