Туристам, посещающим незнакомый город, будет трудно ориентироваться, если они будут пользоваться только топологической картой, какой бы подробной она ни была. Поэтому большинство туристических карт выделяют достопримечательности и выдающиеся памятники.
Еще в XVI веке мы картографировали темную территорию тонкого кишечника человека в книгах по анатомии. Мы знаем, например, что этот пищеварительный тракт в среднем имеет длину около 6 метров и что он покрыт миллионами ворсинок, крошечных пальцеобразных выступов, которые увеличивают площадь поверхности тракта в тридцать раз и которые разделены щелями, похожими на крипты.
Однако до сих пор было неясно, где в этой сложной конфигурации крипт и ворсинок находятся достопримечательности и выдающиеся ориентиры. В новом исследовании, опубликованном в Nature , исследователи Института науки Вейцмана и эксперты из отделения общей хирургии Медицинского центра Шиба составили первую подробную карту различных областей активности в тонком кишечнике человека, показав, что делает его столь эффективным в поглощении питательных веществ и защите организма от инфекций.
Условия вдоль тонкого кишечника полностью различаются от одной точки к другой, от крипт, выстилающих внутренние стенки, до кончиков выступающих ворсинок. В то время как область, ближайшая к стенке тонкого кишечника, имеет обильное снабжение кровью и кислородом, среда на кончиках ворсинок бедна кислородом и насыщена питательными веществами и бактериями.
В 2018 году исследовательская группа под руководством профессора Шалева Ицковича из отдела молекулярной клеточной биологии Института Вейцмана показала, что клетки ворсинок в тонком кишечнике мышей адаптируются к изменяющейся среде и выполняют определенные функции в зависимости от их относительного расположения на ворсинках.
«До этого момента мы работали только с мышами», — говорит доктор Йотам Харник, завершивший докторскую диссертацию в лаборатории Ицковича, рассказывая об истоках проекта по созданию генетического атласа тонкого кишечника человека.
«Однажды я обедал на лужайке кампуса Вейцмана и разговаривал с доктором Ораном Якубовски, хирургом-ординатором из Шибы, который начал свою докторскую программу в нашей лаборатории шестью месяцами ранее. Он спросил меня, почему мы не берем ткани человеческого кишечника из операционных. Одна из проблем заключается в том, что хирурги часто не вырезают значительную часть кишечника, если он здоров».
«Мы решили проанализировать ткани кишечника человека, используя образцы, полученные при операциях Уиппла, при которых головка поджелудочной железы удаляется из-за ее патологий», — объясняет Якубовский.
«В ходе этой процедуры хирурги также удаляют всю двенадцатиперстную кишку, первую часть тонкого кишечника. Одним из преимуществ этой процедуры с точки зрения исследования является то, что ткань кишечника, которая удаляется по анатомическим причинам, считается здоровой и может использоваться для изучения нормального кишечника. Мы смогли сотрудничать с отделением общей хирургии в Шибе, гарантируя, что каждый образец в полном объеме будет быстро заморожен».
В то же время Институт Вейцмана приобрел новую технологию, которая позволяет исследователям эффективно картировать пространственную экспрессию генов в тканях и анализировать — с разрешением 50 микрон — какие гены экспрессируются в каждой области и в какой степени.
Медленно высвобождающиеся жиры
Атлас, составленный исследователями под руководством Харника и Якубовски (оба из лаборатории Ицковича, в сотрудничестве с доктором Рувеном Хёффлином из лаборатории профессора Итая Тироша в отделе молекулярной клеточной биологии Института Вейцмана), проливает свет на некоторые давние загадки, окружающие работу тонкого кишечника.
Еще в 1950-х годах ученые обнаружили, что существует задержка до двух дней, прежде чем жиры из пищи всасываются в кровь, что предотвращает резкий скачок уровня жира в крови, но как именно это работает, оставалось неясным. Атлас человеческого кишечника показывает, что переваривание жира ворсинками человека напоминает конвейер.
Клетки в нижней части ворсинок заключают жир из пищи в капельки жира, и лишь несколько часов спустя, когда эти клетки продвигаются по ворсинкам и достигают кончика, они загружают жир в «грузовики» — огромные частицы, которые транспортируют его через лимфатическую систему в кровеносные сосуды, а оттуда — на хранение в организме.
Регулирование баланса железа в нашем организме также похоже на конвейер : железо всасывается в криптах и на дне ворсинок; когда клетки достигают кончиков ворсинок (и в зависимости от уровня железа в организме), они либо высвобождают свой запас железа в кровь, либо забирают его с собой и погибают в кишечной полости.
Атлас также показывает, что усвоение и выработка ферментов, необходимых для переваривания других важных питательных веществ — аминокислот, коротких белков и сахаров — происходит только на кончиках ворсинок, тогда как клетки у основания этих выступов специализируются на усвоении витаминов и минералов.
Что касается иммунной защиты, обеспечиваемой тонким кишечником, исследователи обнаружили, что клетки на кончиках ворсинок секретируют антимикробные белки, которые напрямую атакуют бактерии, а также посылают призыв о помощи наиболее агрессивным клеткам иммунной системы. Таким образом, было обнаружено, что кончики человеческих ворсинок богаты иммунными клетками, способствующими воспалению.
Длинный и извилистый путь
Учебники по анатомии традиционно описывают ворсинки в здоровом тонком кишечнике человека как прямые, похожие на пальцы выступы. Однако при составлении своего атласа исследователи выявили ворсинки, ответвляющиеся от других ворсинок, что до тех пор наблюдалось только в раковых опухолях. Ученые полагают, что это разветвление служит для дальнейшего увеличения площади поверхности тонкого кишечника и улучшения всасывания. Результаты были получены с помощью нового метода, который позволяет исследователям документировать пространственную структуру ткани в трех измерениях, не нарушая целостности ткани.
«Наш атлас дает ответы на некоторые основные вопросы исследований, но его также можно применять и для клинических вопросов», — говорит Ицковиц. «Теперь, когда мы составили карту здорового тонкого кишечника , мы можем начать углубляться в наше понимание изменений, которые он претерпевает, когда заболевает, когда мы стареем, когда принимаем определенные лекарства или когда мы придерживаемся определенной диеты».
«Это исследование, как и другие, которые мы в настоящее время проводим совместно с отделением общей хирургии в Шибе, стало возможным только потому, что старшие сотрудники этого отделения во главе с доктором Идо Нахмани осознают важность фундаментальных исследований. Эта структура позволяет врачам-исследователям в Вейцмане переводить вопросы, возникающие в клинике, в исследования, которые могут дать ответы».
Нахмани, директор отделения общей хирургии в Шибе, добавляет: «Сотрудничество между Институтом Вейцмана и отделением общей хирургии в Шибе привело к проведению серии увлекательных исследований самых фундаментальных аспектов физиологического и анатомического функционирования тканей человека».
«Сотрудничество между двумя мирами — фундаментальными исследованиями и клинической медициной — является замечательным достижением, и оно отражено в этом исследовании в Nature. Мы работаем над укреплением этой связи и надеемся, что больше хирургов-ординаторов будут уделять значительное время исследованиям в институте. Мы убеждены, что это принесет огромную пользу обоим мирам».
