Фиброз печени связан с различными повреждениями печени, включая вирусную инфекцию, воспаление, чрезмерное употребление алкоголя и метаболическую дисфункцию. Что еще более важно, во всем мире растет число пациентов со стеатогепатитом, связанным с метаболической дисфункцией (MASH).
Фиброз является решающим фактором, определяющим прогноз пациентов с заболеваниями печени, но в настоящее время не одобрено ни одного антифибротического препарата для лечения фиброза печени. Таким образом, выяснение молекулярных механизмов и определение мишеней, поддающихся воздействию лекарств, необходимы для удовлетворения неудовлетворенных медицинских потребностей в отношении фиброза печени .
Звездчатые клетки печени (ЗКП), которые являются резидентными клетками печени, хранят витамин А и в нормальных условиях находятся в состоянии покоя. Активированные в ответ на повреждение печени ЗСК дифференцируются в миофибробласты и производят коллаген и белки внеклеточного матрикса, что приводит к ремоделированию тканей и фиброзу. Следовательно, молекулы, контролирующие пролиферацию и/или активацию ЗКП, являются привлекательными терапевтическими мишенями.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, японская исследовательская группа сообщила, что фактор роста фибробластов 18 (FGF18) является ключевым индуктором пролиферации ЗКП и фиброза печени. Используя различных мышей с условным нокаутом гена и экспериментальные модели повреждения печени, команда идентифицировала FGF18 как фактор роста, который специфически активируется при фиброзе печени. В нормальных условиях гепатоциты и ЗКП очень слабо экспрессировали FGF18, но FGF18 резко повышался в условиях фиброза.
Специфическая для гепатоцитов делеция Fgf18 облегчала фиброз печени при патологических состояниях, а специфичная для гепатоцитов сверхэкспрессия Fgf18 вызывала фиброз печени. Секвенирование одноклеточной РНК показало, что количество ЗКП было увеличено в печени мышей, сверхэкспрессирующих Fgf18 в гепатоцитах.
Более того, эксперименты in vitro показали, что FGF18 стимулирует пролиферацию ЗКП, не усиливая экспрессию профибротических генов, таких как коллагены или Acta2. В сочетании с другими факторами, которые активируют ЗКП и индуцируют экспрессию профибротических генов, FGF18 способствует фиброзу печени за счет пролиферации ЗКП. «Наши результаты показывают, что FGF18 может быть терапевтической мишенью для лечения и предотвращения фиброза печени у человека», — заявил профессор Хироясу Накано, автор исследования на медицинском факультете Университета Тохо.
В различных экспериментальных моделях фиброза печени на животных необходима предварительная индукция воспаления печени. С точки зрения лекарственного скрининга в этих случаях трудно определить, влияет ли препарат на воспаление или фиброзные процессы. Напротив, у мышей со сверхэкспрессией FGF18, специфичных для гепатоцитов, использованных в этом исследовании, наблюдался фиброз печени без предварительной индукции воспаления печени.
«Наши мыши могут стать новой животной моделью, способной непосредственно воздействовать на фиброзный процесс для скрининга антифиброзных препаратов в печени», — заявил доктор Юичи Цучия, первый автор этого исследования на факультете фармацевтических наук Университета Тохо.
Теги: печень
