Исследователи разработали, как успешно отключить ключевой путь разрушения нервных волокон при изнурительных нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, черепно-мозговая травма и глаукома.
Исследование, проведенное Институтом гликомики и обезоруживающей терапии Университета Гриффита, дочерней компанией фармацевтической компании Eli Lilly, раскрывает структурные процессы, лежащие в основе активации и ингибирования SARM1, ключевой молекулы в разрушении нервных волокон.
«В качестве триггера дегенерации нервных волокон понимание того, как работает фермент SARM1, может помочь нам лечить несколько нейродегенеративных состояний», — сказал доктор Томас Ве из Института гликомики.
«В этом исследовании мы показываем молекулярные взаимодействия , которые могут включать и выключать SARM1. Это дает нам ясный путь для разработки новых лекарственных препаратов».
При нейродегенеративных состояниях, таких как периферическая невропатия , болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС), черепно-мозговая травма и глаукома, при повреждении нервных волокон активируется SARM1.
«Это запускает каскад молекулярных процессов, который приводит к саморазрушению аксона нервной клетки, кабеля, по которому электрический импульс передается от тела нервной клетки к следующей», — сказал доктор Ве.
«В несколько раз тоньше человеческого волоса , но длиной до метра для тех, которые простираются от головного мозга до спинного мозга , их разрушение может привести к катастрофической дисфункции».
Соавтор доктор Юн Ши сказал, что белок SARM1 действует как датчик, реагирующий на окружающую среду.
«Он включается, когда уровни небольшой молекулы-активатора никотинамидмононуклеотида (NMN) увеличиваются. Активатор связывается с более крупным белком SARM1, как ключ в замке, открывая дверь процессу, который приводит к разрушению нервных волокон. »
После разблокировки SARM1 способен расщеплять другую ключевую молекулу, называемую никотинамидадениндинуклеотидом (NAD + ), клеточным топливом, которое необходимо нервным волокнам для функционирования и выживания.
Исследователи использовали ЯМР-спектроскопию, чтобы продемонстрировать, как SARM1 потребляет NAD + , и, что более важно, выявить молекулярные детали, участвующие в блокировании этого процесса.
«Мы представили химическое вещество, разработанное нашим отраслевым партнером Disarm Therapeutics, и продемонстрировали, что оно реагирует с молекулой NAD + и прочно связывается с SARM1, чтобы предотвратить дальнейшее разрушение NAD + .
В исследовании также использовались инструменты структурной биологии ( криоэлектронная микроскопия и рентгеновская кристаллография), чтобы впервые определить структуру SARM1 в комплексе с ингибитором и выявить структурные изменения, связанные с открытием замка, который активирует SARM1.
«Двигаясь вперед, цель состоит в том, чтобы опираться на эти результаты, чтобы создать улучшенные молекулы для отключения этого пути, которые более специфичны для SARM1. Если это может быть достигнуто, это может в конечном итоге привести к новым методам лечения пациентов, страдающих различными неврологическими состояниями.»
Профессор Марк фон Ицштейн А.О., директор Института гликомики, приветствовал этот важный прорыв, обнаруженный благодаря взаимодействию Института с промышленностью.
«Новые стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний становятся все более важными из-за огромного влияния на качество жизни тех, кто страдает от этих состояний».
Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell . Команда Гриффита работала в сотрудничестве с группой профессора Бостиана Кобе из Университета Квинсленда и группами профессоров Аарона ДиАнтонио и Джеффри Милбрандта из Вашингтонского университета, Сент-Луис, США.
