Молекулярные клеи, крошечные молекулы, соединяющие один белок с другим, являются перспективными объектами фармацевтических исследований. Связывая белок, связанный с заболеванием, с белком, запускающим процессы разрушения и переработки клеток, исследователи-фармацевты смогли разработать новые методы лечения заболеваний, которые иначе были бы устойчивы к лекарственным препаратам.
Однако считалось, что такой подход к разработке лекарств ограничивался только теми белками, которые имели специфическую поверхностную особенность, называемую мотивом бета-шпильки.
Новое исследование, опубликованное в журнале Science и расширяющее это некогда узкое поле исследований, выявило значительно более широкий спектр особенностей поверхности белков, способных связываться с молекулярным деградатором клея (фармацевтической версией молекулы молекулярного клея). Эти результаты могут открыть новые пути лечения заболеваний, направленные на белки, ранее считавшиеся «неуязвимыми» для лекарственной терапии.
Молекулярные деградаторы клея сначала прикрепляются к белку Cereblon, который участвует в процессе переработки белков в клетке. Затем молекулярный деградатор клея вносит небольшие изменения на поверхность белка Cereblon, фактически создавая место для стыковки с недоступным в противном случае целевым белком. После присоединения Cereblon помечает белок молекулой E3- убиквитинлигазы , которая подает сигнал клетке к деградации белка.
Исследователи начали с компьютерного поиска в человеческом протеоме (белковой версии генома) признаков, которые могли бы подойти для прототипического рецептора молекулярного клея. В результате было обнаружено 1633 человеческих белка, которые, благодаря петлеобразному мотиву на их поверхности, могли быть совместимы с препаратом Cereblon.
Этот подход к анализу позволил не только идентифицировать петли бета-шпилек в протеоме человека , но и обнаружить спиральные петли, которые представляют собой структурно отличный, но достаточно совместимый мотив распознавания.
В ходе исследования был выявлен VAV1 — белок, ранее недоступный для лекарственных препаратов, но обладающий широким терапевтическим потенциалом при аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваниях.
Исследователи пишут: «Наше систематическое исследование целевого пространства CRBN [Cereblon] раскрывает необычайную пластичность CRBN, переопределяет правила целевого воздействия и предоставляет возможности для расширения целевого пространства как внутри, так и за пределами парадигмы бета-шпильки G-петли».
Стоит отметить, что позднее было обнаружено, что препарат талидомид действует как деградатор молекулярного клея. Хотя в 1960-х годах его сняли с продажи из-за серьёзных побочных эффектов при приёме во время беременности, с тех пор он вновь обрёл популярность благодаря своей способности лечить один из видов рака и является эффективным средством для лечения воспалений у пациентов с болезнью Хансена.
