Единственный ген, который, как ранее было обнаружено, является движущей силой редкого синдрома, связанного с эпилепсией, аутизмом и нарушением развития, был идентифицирован как стержень в формировании здоровых нейронов.
Исследователи Дьюка говорят, что ген DDX3X образует клеточную машину, называемую геликазой, чья работа состоит в том, чтобы расщеплять шпильки и тупиковые мешочки РНК, чтобы ее код мог быть прочитан механизмом синтеза белка в клетке. Этот ген находится на Х-хромосоме, поэтому у женщин есть две копии гена, а у мужчин — только одна.
«Если удалить обе копии гена у самки мыши, это приведет к массивной микроцефалии, при которой мозг сильно уменьшится в размерах», — говорит Дебра Сильвер, доктор философии, доцент кафедры молекулярной генетики и микробиологии Университета Герцога. Медицинский факультет, руководивший исследовательской группой. «Но удаление единственной копии, вероятно, более точно имитирует то, что происходит у пациентов-людей», — сказал Сильвер.
Иными словами, дефекты, вызванные неисправным DDX3X, зависят от дозы — синдром может варьироваться в зависимости от того, насколько сильно мутации влияют на производство геликаз. Результаты опубликованы 28 июня в журнале открытого доступа eLife .
Когда DDX3X изменяется в результате мутации на раннем этапе развития , «с течением времени вы не получаете столько нейронов, потому что этот ген необходим для производства нейронов из клеток-предшественников», — сказал Сильвер. «И это также помогает прародителям правильно делиться».
По словам Сильвера, если обычно для деления клетки-предшественника нерва требуется 15 часов или около того, то мутировавший DDX3X может сделать этот процесс еще более длительным. «И что это означает с течением времени, если эти нервные предшественники слишком долго делятся, вы отстаете, и мозг не развивается должным образом».
В предыдущем исследовании, опубликованном командой в марте 2020 года, с использованием генетических образцов 107 детей с отклонениями в развитии со всего мира исследователи обнаружили, что половина мутаций DDX3X полностью нарушила работу гена, а другая половина только заставила его работать хуже.
Мутации DDX3X теперь считаются причиной от 1 до 3 процентов умственной отсталости у женщин, но мутации почти всегда возникают «de novo», то есть они возникают спонтанно на стадии развития, а не унаследованы от родителей.
Дети в более раннем исследовании были почти все девочки, что привело исследователей к предположению, что потеря DDX3X у мужчин будет фатальной, поскольку они несут только одну копию гена. Но в этой работе команда Сильвера обнаружила, что ген-компаньон, переносимый мужской Y-хромосомой, DDX3Y, может выполнять некоторые функции этого гена.
Для выполнения этой работы лаборатория Сильвера под руководством Мэрайи Хой разработала новый подход к профилированию всех недавно созданных белков клеток -предшественников в мозгу живого животного, метод, который может привести к важному пониманию синтеза белка в мозге. сказал.
По словам Сильвера, некоторые из РНК, трансляция которых снижена из-за повреждения DDX3X, также играют роль в развитии мозга. «Таким образом, это помогает нам обнаружить то, что я бы назвал сетью РНК, трансляция которых зависит от этого гена. И это начинает давать нам подсказки относительно того, как на молекулярном уровне DDX3X может нарушать развитие мозга».
DDX3X также был вовлечен в нейродегенерацию, некоторое прогрессирование рака и врожденные иммунные реакции. Сильвер сказал, что понимание клеточных процессов и молекулярных мишеней DDX3X в развивающемся мозге может помочь пролить свет на основу многих расстройств.
«Мы знаем о более чем 800 семьях по всему миру, у которых был диагностирован синдром DDX3X», — сказал Сильвер. «Это, безусловно, важный ген с сотнями мутаций. Нам действительно предстоит узнать о том, как DDX3X контролирует развитие мозга ».
«Мы надеемся, что это исследование поможет лучше понять основы синдрома DDX3X и связанных с ним расстройств», — сказал Сильвер. «В долгосрочной перспективе это может способствовать развитию методов лечения».
