Исследователи впервые охарактеризовали уникальный молекулярный механизм ранних стадий запрограммированной клеточной гибели или апоптоза — процесса, который играет решающую роль в профилактике рака.
Исследование, которое было опубликовано 2 июня 2023 года в журнале Science Advances , проводилось под руководством доктора Люка Клифтона из STFC ISIS Neutron and Muon Source (ISIS) в Оксфордшире вместе с соруководителем профессором Герхардом Грёбнером из Университета Умео и партнерами из Европейский источник расщепления в Швеции. Это самое последнее из серии совместных исследований этой группы, изучающих клеточные белки , ответственные за апоптоз.
Апоптоз необходим для жизни человека, и его нарушение может привести к росту раковых клеток , которые не будут реагировать на лечение рака. В здоровых клетках он регулируется двумя белками с противоположными ролями, известными как Bax и Bcl-2.
Растворимый белок Bax отвечает за клиренс старых или больных клеток, и при активации он перфорирует клеточную митохондриальную мембрану, образуя поры, запускающие запрограммированную гибель клеток . Это может быть компенсировано Bcl-2, который встроен в митохондриальную мембрану, где он предотвращает преждевременную гибель клеток путем захвата и секвестрации белков Bax.
В раковых клетках избыточно вырабатывается белок выживания Bcl-2, что приводит к беспрепятственной пролиферации клеток. Хотя этот процесс уже давно считается важным для развития рака, однако точная роль Bax и митохондриальной мембраны в апоптозе до сих пор неясна.
Доктор Люк Клифтон, научный сотрудник STFC ISIS Neutron and Muon Source и соавтор, объясняет: «Эта работа расширила наши знания о фундаментальных клеточных процессах млекопитающих и открыла захватывающие возможности для будущих исследований. Понимание того, как выглядят клетки, когда они работают правильно. является важным шагом к пониманию того, что происходит в раковых клетках, и поэтому это может открыть двери для возможных методов лечения».
Команда использовала метод, известный как нейтронная рефлектометрия (проведенный с использованием передовых инструментов ISIS Surf и Offspec ), который позволил им изучить, как Bax взаимодействует с липидами в митохондриальной мембране. Это основано на их предыдущих исследованиях мембраносвязанного Bcl-2.
Используя нейтронную рефлектометрию на SURF и OFFSPEC, они смогли в режиме реального времени изучить, как белок взаимодействует с липидами, присутствующими в митохондриальной мембране, на начальных стадиях апоптоза. Используя мечение изотопами дейтерия, они впервые определили, что, когда Bax создает поры, он извлекает липиды из митохондриальной мембраны с образованием кластеров липидов-Bax на поверхности митохондрий.
Используя нейтронную рефлектометрию с временным разрешением в сочетании с инфракрасной спектроскопией поверхности в биологической лаборатории ISIS, они смогли увидеть, что это образование пор происходило в два этапа. За начальной быстрой адсорбцией Bax на поверхности митохондриальной мембраны последовало более медленное образование пор, разрушающих мембрану, и кластеров Bax-липидов, которые происходили одновременно. Этот более медленный процесс перфорации происходил в течение нескольких часов, что сравнимо с гибелью клеток in vivo.
Это первый случай, когда ученые нашли прямые доказательства участия митохондриальных липидов при нарушении мембран в гибели клеток, инициированной белками Вах.
Доктор Люк Клифтон продолжает: «Насколько мы можем судить, этот механизм, с помощью которого Bax инициирует гибель клеток, ранее не наблюдался. Как только мы узнаем больше о взаимодействии между Bax и Bcl-2 и о том, как оно связано с этим механизмом, мы иметь более полное представление о процессе, который является фундаментальным для жизни человека. Эта работа действительно показывает возможности нейтронной рефлектометрии в структурных исследованиях биохимии мембран».
Открытие основано на предыдущих исследованиях группы по молекулярному механизму мембраносвязанного Bcl -2, чтобы дать более полное представление о ранних стадиях апоптоза.
Профессор Герхард Грёбнер, ученый из Университета Умео и соавтор, говорит: «Уникальные результаты здесь не только окажут значительное влияние в области исследований апоптоза, но также откроют возможности для изучения Bax и его родственников в качестве интересных мишеней для лечения рака». терапия, например, путем настройки их способности убивать клетки».
Будущие исследования запланированы в ISIS для дальнейшего выяснения молекулярного механизма апоптоза и, в частности, для характеристики взаимодействия между Bax и Bcl-2. Есть надежда, что это даст понимание, которое откроет новые направления исследований, чтобы продолжить развивать наше понимание клеточных процессов, необходимых для жизни человека.
