Connect with us

Hi, what are you looking for?

Наука и технологии

Ученые обнаружили новый вид гибели клеток, связанный с медью

Медь является важным элементом жизни от бактерий и грибов до растений и животных. У людей он связывается с ферментами, помогая свертываться крови, гормонам созревать и клеткам перерабатывать энергию. Но слишком много меди убивает клетки, и теперь ученые выяснили, как это сделать.

Исследователи из Института Броуда при Массачусетском технологическом институте и Гарварде обнаружили новую форму гибели клеток, вызванную медью. Под руководством ученого-исследователя Петра Цветкова и директора института Тодда Голуба команда обнаружила, что медь связывается со специализированными белками, заставляя их образовывать вредные комки, а также мешает работе других важных белков. Клетки переходят в состояние токсического стресса и в конечном итоге погибают.

Проливая свет на ключевые компоненты этого процесса, исследование также определило, какие клетки особенно уязвимы для смерти, вызванной медью. Полученные данные могут помочь исследователям лучше понять заболевания, при которых медь нарушается, и могут даже помочь в разработке новых методов лечения рака. Исследование опубликовано в Science .

«Медь — это палка о двух концах: слишком мало — и клетки не выживут. Но слишком много — и клетки погибнут. Было загадкой, насколько вреден избыток меди, но мы, наконец, выяснили это», — сказал Голуб, который также является членом факультета Института рака Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школы.

Медные носители

Попытки Цветкова и Голуба понять токсичность меди начались в 2019 году, когда они наткнулись на две небольшие молекулы , которые перемещают медь через клеточные мембраны. Они обнаружили, что носители меди убивают определенные раковые клетки, устойчивые к лекарствам. Одна из молекул, элескломол, даже прошла клинические испытания в качестве потенциального лекарства от рака, но не показала эффективности у пациентов, так как в то время не было известно, как работает эта молекула. Однако из своих экспериментов исследователи знали, что молекулы, связанные с медью, убивают клетки и что этот вид гибели клеток отличается от других известных форм путей гибели клеток. Цветков хотел копнуть глубже и узнать, как именно медь убивает раковые клетки.

«Как только я начал копаться в этой кроличьей норе, это очень быстро стало очень простым вопросом клеточной биологии», — сказал он.

Исследователи начали систематически проверять гипотезу о том, что токсичность носителей меди связана с самой медью. Они показали, что многие различные молекулы, связывающие медь, или ионофоры, вызывают гибель клеток сходным образом и что этот процесс полностью зависит от доступности меди. Более того, исследователи обнаружили, что эта форма гибели клеток, которую они называют купротозом, отличается от других хорошо изученных форм. Когда исследователи блокировали известные пути гибели клеток, такие как апоптоз и ферроптоз, клетки, обработанные ионофорами меди, все равно погибали.

Затем команда сосредоточилась на том, как эти носители меди убивают клетки. Они обнаружили, что клетки, которые полагались на митохондрии для производства энергии, были почти в 1000 раз более чувствительны к ионофорам меди, чем клетки, использующие процессинг глюкозы. Используя несколько нокаутных экранов CRISPR, команда определила ключевые гены, которые способствуют смерти, вызванной медью.

Эти гены включают FDX1, который кодирует белок-мишень для элескломола, а также шесть генов, участвующих в липоилировании белков — химической модификации небольшого количества белков в митохондриях, необходимой для митохондриального метаболизма. Исследователи обнаружили, что медь, доставляемая в митохондрии ионофорами, напрямую связывается с этими липоилированными белками, заставляя их образовывать длинные цепи и скопления, что приводит к гибели клеток. Они также обнаружили, что медь взаимодействует с кластерами железо-сера, которые являются частью нескольких ключевых метаболических ферментов. Это подавляло ферменты, толкая клетки в токсическое состояние стресса, которое в конечном итоге убивало их.

Скрытые знаки

Известно, что часть этого нового механизма гибели клеток происходит у бактерий и дрожжей, поэтому ученые предполагают, что их исследование может пролить свет на множество биологических процессов, в том числе у микроорганизмов, продуцирующих ионофоры меди с антимикробными свойствами, и у людей с генетическими расстройства, связанные с дисрегуляцией меди, такие как болезнь Вильсона.

Хотя один из ионофоров меди, элескломол, не прошел клинические испытания в качестве средства для лечения рака, более поздний анализ показал, что эта молекула помогла пациентам, чьи опухоли зависят от митохондрий для производства энергии. Теперь, когда команда обнаружила маркеры индуцированной медью гибели клеток , они предполагают, что элескломол потенциально может быть использован для лечения ряда видов рака, которые особенно уязвимы для этого процесса, например, тех, которые экспрессируют FDX1.

Цветков взволнован широтой этих подсказок и стремится узнать о новых организмах или заболеваниях, в которых гибель клеток , вызванная медью , может сыграть свою роль. Он надеется, что их результаты вдохновят на новые направления исследований в области клеточной биологии, рака и антибиотиков.

«Мы раскрыли новый механизм и нашли некоторые элементы, которые, по нашему мнению, необходимы для этого процесса, но он открывает так много других важных вопросов, которые, я надеюсь, будут изучены», — сказал он. «Есть много дел».

Ученые обнаружили новый вид гибели клеток, связанный с медью

Теги: иммунитет

В тренде