Когда клетки человеческого тела делятся, они должны сначала сделать точные копии своей ДНК. Репликация ДНК является одним из наиболее важных процессов во всех живых организмах и чревата риском мутации, которая может привести к гибели клеток или раку.
Теперь, сделав знаковое открытие, биологи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете и из Университета Лидса идентифицировали в клетках мультибелковую «машину», которая помогает управлять приостановкой или остановкой репликации ДНК, обеспечивая ее плавность. прогресс.
Открытие, опубликованное в журнале Cell, расширяет понимание репликации ДНК, помогает объяснить загадочный набор генетических заболеваний и может стать основой для разработки будущих методов лечения неврологических нарушений и нарушений развития.
«Мы обнаружили то, что, по-видимому, является критически важным механизмом контроля качества в клетках», — сказал старший соавтор Роджер Гринберг, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук Дж. Сэмюэл Стауб, профессор кафедры биологии рака, директор. из Пенсильванского центра целостности генома и директором по фундаментальным наукам Бассеровского центра BRCA при Пенсильванском медицинском университете.
«Триллионы клеток в нашем организме делятся каждый день, и это требует точной репликации наших геномов. Наша работа описывает новый механизм, который регулирует стабильность белка при репликации ДНК. Теперь мы знаем немного больше о важном этапе этого сложного биологического процесса.»
Непреходящая загадка репликации «отстающей цепи» ДНК
Процесс репликации ДНК осуществляется множеством белковых комплексов с узкоспециализированными функциями, включая раскручивание ДНК и копирование двух раскрученных нитей ДНК. Этот процесс похож на заводскую сборочную линию, где распутываются клубки, состоящие из массивных, скомканных цепочек данных, что позволяет обрезать и копировать определенные фрагменты. Биологи многое знают о том, как этот процесс начинается и протекает, но меньше знают о том, как его остановить или приостановить.
Предыдущие исследования выявили белки, которые останавливают репликацию вдоль одной цепи ДНК — «ведущей цепи» — вызывая разборку и рециркуляцию компонентов репликации ДНК на этой цепи. Каким образом репликация останавливается на другой цепи — «отстающей цепи» — остается загадкой.
В ходе исследования ученые использовали криоэлектронную микроскопию, анализ мутаций на основе CRISPR и другие передовые методы для идентификации белкового комплекса , который играет центральную роль в остановке репликации отстающей цепи.
Они показали, что эта четырехбелковая машина, которую они назвали 55LCC, связывается с ДНК и связанным с ней репликационным комплексом. Управляемый двумя мотороподобными ферментами, называемыми АТФазами, 55LCC, по-видимому, разворачивает плотно свернутый репликационный комплекс, позволяя ему расщепляться белковыми ферментами и удаляться.
Эксперименты показали, что эта функция остановки или приостановки 55LCC имеет решающее значение для плавного развития репликации ДНК. Исследователи обнаружили, что когда 55LCC отсутствует, репликация, скорее всего, останавливается, и пораженные клетки перестают делиться.
«В конечном итоге мы видим огромные изменения в стабильности генома в этих клетках, поскольку их хромосомы не могут правильно сегрегировать во время клеточного деления», — сказал Гринберг.
Исследователи подозревают, что 55LCC может участвовать не только в регулировании процесса репликации ДНК, связанного с делением клеток , но и в тех случаях, когда повреждения ДНК блокируют репликацию.
Клиническая значимость фундаментального научного открытия
Известно, что наследственные мутации ферментов, входящих в состав 55LCC, связаны с детскими синдромами, включающими потерю слуха, когнитивные и двигательные нарушения, а также эпилепсию. В своих экспериментах ученые показали, что эти болезнетворные мутации имеют тенденцию снижать структурную стабильность 55LCC или влиять на его взаимодействие с другими белками.
«Мы надеемся, что эта работа знаменует собой начало более глубокого понимания этих тяжелых синдромов развития нервной системы», — сказал Гринберг. «В конечном счете, последствия этого открытия могут быть гораздо шире. Это может привести к смягчению клинических проблем, связанных с синдромами, возникающими из-за дисфункции 55LCC, которые включают эпилепсию, потерю слуха , умственную отсталость и недостаточность костного мозга».
55LCC также может оказаться более универсальным инструментом для рециркуляции белка — еще одного процесса, имеющего решающее значение для здоровья клеток. Гринберг и его команда продолжают изучать, как работает и регулируется 55LCC, включая понимание точного сигнала, который сообщает 55LCC стать активным и начать разворачивать комплекс репликации ДНК.
Теги: биотехнологии
