Исследователи из Университета Южной Калифорнии обнаружили структурные особенности мозгового рецептора GPR6, которые могут привести к созданию новых методов лечения болезни Паркинсона.
GPR6 — это орфанный рецептор, связанный с G-белком, в первую очередь экспрессируемый в центральной нервной системе. Он сильно обогащен шипиковыми нейронами, экспрессирующими рецептор дофамина D2 в стриопаллидарном пути, который становится гиперактивным при болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона характеризуется дегенерацией нейронов, продуцирующих дофамин, в компактной части черной субстанции — особой области мозга, что приводит к истощению дофамина в полосатом теле и появлению двигательных симптомов, таких как замедленность движений, мышечная скованность и тремор.
Существующие методы лечения болезни Паркинсона предлагают только симптоматическое облегчение. Длительное использование некоторых препаратов-предшественников дофамина имеет убывающую отдачу и долгосрочные осложнения, такие как непроизвольные движения. Ингибирование GPR6 представляет собой другую терапевтическую стратегию, потенциально устраняющую двигательные симптомы, не вызывая текущих побочных эффектов.
В исследовании «Структурное понимание высокой базальной активности и обратного агонизма рецептора-сироты GPR6, участвующего в болезни Паркинсона», опубликованном в журнале Science Signaling , исследовательская группа сосредоточилась на понимании механизмов, лежащих в основе высокой активности GPR6.
Используя передовые методы визуализации и сконструированную версию человеческого GPR6, пригодную для кристаллизации, исследователи определили структуру рецептора в разных состояниях, включая неактивное, частично активное и полностью активное. Они также изучили, как он взаимодействует с определенными препаратами, которые могут снизить его активность.
Эксперименты выявили липидоподобную молекулу, занимающую ортостерический лиганд-связывающий карман. Крио-ЭМ структура полностью активного комплекса белка GPR6-G s показала, что липидоподобная молекула стабилизирует активноподобную конформацию GPR6, что позволяет предположить, что эндогенные липиды могут играть роль в его активности.
Эти результаты дают новую основу для понимания функции GPR6 с подробной основой для разработки лекарственных препаратов на основе их структуры, что дает надежду на улучшение будущих методов лечения болезни Паркинсона.
