Исследования причин диабета 1 типа часто фокусируются на аутоиммунном ответе, когда иммунная система разрушает бета-клетки островков поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. Вместо этого новое исследование ученых из Чикагского университета рассматривает роль самих бета-клеток в запуске аутоиммунитета. Исследование также повышает вероятность того, что новые лекарства могут блокировать разрушение бета-клеток иммунной системой и предотвращать развитие диабета 1 типа у пациентов из группы риска или у пациентов с ранним началом.
Исследование, опубликованное сегодня в Cell Reports, описывает, как исследователи использовали генетические инструменты, чтобы нокаутировать или удалить ген под названием Alox15 у мышей, которые генетически предрасположены к развитию диабета 1 типа. Этот ген производит фермент под названием 12/15-липоксигеназа, который, как известно, участвует в процессах, вызывающих воспаление в бета- клетках . Удаление Alox15 у этих мышей сохранило их количество бета-клеток, уменьшило количество иммунных Т-клеток, проникающих в островковую среду, и предотвратило развитие диабета 1 типа как у самцов, так и у самок. Эти мыши также показали повышенную экспрессию гена, кодирующего белок PD-L1, который подавляет аутоиммунитет.
«Иммунная система не просто решает в один прекрасный день, что она собирается атаковать ваши бета-клетки. Мы думали, что сами бета-клетки каким-то образом коренным образом изменили себя, чтобы вызвать этот иммунитет», — сказал старший автор Рагхавендра Мирмира, доктор медицинских наук. ., профессор медицины и директор Центра трансляционных исследований диабета в Калифорнийском университете в Чикаго.
«Когда мы избавились от этого гена, бета-клетки больше не посылали сигналы иммунной системе, и иммунный натиск был полностью подавлен, хотя мы и не трогали иммунную систему», — сказал он. «Это говорит нам о том, что существует сложный диалог между бета-клетками и иммунными клетками, и если вы вмешаетесь в этот диалог, вы сможете предотвратить диабет».
Исследование является результатом долгосрочного сотрудничества, которое началось, когда Мирмира и несколько сотрудников его лаборатории работали в Университете Индианы. Джерри Надлер, доктор медицины, декан медицинского факультета и профессор медицины и фармакологии в Нью-Йоркском медицинском колледже, открыл роль фермента 12/15-липоксигеназы, и Морин Гэннон, доктор философии, профессор медицины, клеток и развития. Отделение биологии, молекулярной физиологии и биофизики в Университете Вандербильта предоставило штамм мышей, который использовался в исследовании, что позволило нокаутировать ген Alox15 при введении препарата тамоксифена.
В 2012 году Сара Терси, доктор философии, доцент-исследователь Калифорнийского университета в Чикаго и соавтор нового исследования, возглавила проект , который был одним из первых, кто предположил, что бета-клетка может быть центральным игроком в развитии типа 1 диабет.
«Это позволяет нам понять основные механизмы, ведущие к развитию диабета 1 типа», — сказал Терси. «Это была огромная, меняющаяся часть области, где мы больше фокусируемся на роли бета-клеток, а не только на аутоиммунитете».
Исследование также имеет интересные связи с методами лечения рака, которые используют иммунную систему для борьбы с опухолями. Раковые клетки часто экспрессируют белок PD-L1, чтобы подавить иммунную систему и обойти защитные силы организма. Новые препараты, называемые ингибиторами контрольных точек, нацелены на этот белок, ингибируя или удаляя «контрольную точку» PD-L1 и заставляя иммунную систему атаковать опухоли. В новом исследовании повышенный уровень PD-L1 у нокаутных мышей служит своей цели, предотвращая атаку иммунной системы на бета-клетки.
В новом исследовании исследователи также протестировали препарат, который ингибирует фермент 12/15-липоксигеназу на бета-клетках человека. Они увидели, что препарат под названием ML355 повышает уровень PD-L1, что позволяет предположить, что он может прервать аутоиммунный ответ и предотвратить развитие диабета. В идеале его следует назначать пациентам, которые относятся к группе высокого риска из-за семейного анамнеза и проявляют ранние признаки развития диабета 1 типа или вскоре после постановки диагноза, до того, как поджелудочной железе будет нанесен слишком большой ущерб. Мирмира и его команда делают первые шаги, чтобы начать клинические испытания возможного лечения с использованием ML355.
«Это исследование, безусловно, предполагает, что ингибирование фермента у людей может повысить уровень PD-L1, что очень многообещающе», — сказал Мирмира. «С терапией, нацеленной на бета-клетки, мы считаем, что пока болезнь не прогрессирует до такой степени, что происходит массовое разрушение бета-клеток , вы можете поймать человека до того, как этот процесс начнется, и полностью предотвратить прогрессирование болезни».
Исследование называется «Провоспалительная передача сигналов в островковых β-клетках способствует инвазии патогенных иммунных клеток при аутоиммунном диабете».
Теги: диабет, иммунитет
