При болезни Альцгеймера и связанных с ней деменциях снижение когнитивных функций обусловлено избыточным накоплением нормального белка мозга, известного как тау. Там, где накапливается тау, близлежащие ткани мозга начинают деградировать и умирать.
Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили на мышах, что отложения тау в мозге, подобные болезни Альцгеймера, приводят к накоплению формы холестерина, известной как эфиры холестерина, и что снижение уровня эфиров холестерина помогает предотвратить повреждение головного мозга и изменения в поведении.
«Это имеет важное терапевтическое значение», — сказал старший автор Дэвид М. Хольцман, доктор медицинских наук, заслуженный профессор неврологии Барбары Бертон и Рубена М. Морриса III.
«Соединение, которое мы использовали в этом исследовании, имеет побочные эффекты, которые делают его непригодным для использования на людях. Но если бы вы могли разработать терапию, которая снижает содержание эфиров холестерина в клетках мозга без неприемлемых побочных эффектов, это было бы многообещающим кандидатом для тестирования нейродегенеративных заболеваний».
Результаты были опубликованы 22 ноября в журнале Neuron.
Связь между холестерином и деменцией не так уж неправдоподобна, как может показаться. Самым большим генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера является APOE, ген, участвующий в активации иммунных клеток мозга. Когда такие клетки активируются неправильным образом или в неподходящее время, они могут повредить ткани мозга. Но у APOE есть еще одна важная функция в организме: он переносит холестерин и другие липиды в кровь. В этом качестве он играет роль при атеросклерозе.
Чтобы исследовать связь между APOE, липидами и повреждением головного мозга , Хольцман и первый автор Александра Литвинчук, доктор философии, постдокторант, изучали мышей с геном тау высокого риска, который предрасполагает их к накоплению тау в мозгу. У таких мышей признаки нейродегенерации начинают проявляться примерно в возрасте 6 месяцев.
К 9,5 месяцам их мозг серьезно повреждается, и они больше не могут выполнять обычные задачи мышиной жизни, например, правильно строить гнездо. Мыши также несли вторую генетическую модификацию: их собственные гены APOE были удалены и заменены вариантом человеческого гена APOE — APOE3, который обеспечивает средний риск болезни Альцгеймера; или APOE4, который удваивает или утраивает риск болезни Альцгеймера или вообще не заменяется.
Исследование показало, что APOE4 связан с нарушением липидного обмена в головном мозге. У 9,5-месячных тау-мышей, несущих APOE4, те же области мозга, которые атрофировались и повредились, также накапливали избыток липидов, причем по странной схеме. Изменились уровни более 180 видов липидов.
Среди наиболее ярких отличий было то, что иммунные клетки, известные как микроглия, в этих областях были до краев наполнены эфирами холестерина. APOE3 не имел такого же эффекта. Измерение липидов головного мозга было проведено в сотрудничестве с учеными компании Denali Therapeutics под руководством Гилберта Ди Паоло, доктора философии.
«Микроглия, наполненная липидами, становится гипервоспалительной и начинает выделять вещества, вредные для мозга», — сказал Хольцман.
Таким образом, очистка от липидов потенциально может уменьшить воспаление мозга и нейродегенерацию, сказал он. Чтобы выяснить это, Литвинчук и Хольцман использовали агонист LXR, член экспериментального класса препаратов, снижающих уровень липидов в клетках. Исследователи вводили препарат под названием GW3965 тау-мышам, несущим APOE4, начиная с 6-месячного возраста.
Мышей обследовали в возрасте 9,5 месяцев, к этому моменту их мозг обычно подвергался значительному повреждению. Мыши, получившие препарат, сохранили значительно больший объем мозга, чем те, которые получали плацебо. У них также был более низкий уровень тау, меньше воспалительных клеток и меньше воспалений, меньше потерь синапсов в мозгу и они лучше строили гнезда.
Дальнейшее исследование показало, что агонист LXR активирует ген Abca1, который помогает выводить холестерин и другие липиды из клеток. Использование генетических методов для повышения уровня Abca1 имело тот же эффект, что и медикаментозное лечение: меньшее накопление липидов, более низкие уровни тау, меньшее воспаление и снижение нейродегенерации.
«Что интересно, мы видим все эти эффекты на модели животных, которая имеет много общих черт с нейродегенеративными заболеваниями человека», — сказал Хольцман. «Это показывает, что такой подход может иметь многообещающие перспективы».
На пути внедрения этого подхода к людям стоит одно серьезное препятствие, добавил Хольцман. Агонисты LXR также влияют на метаболизм липидов в печени и поэтому имеют тенденцию вызывать жировую болезнь печени. Химики усердно работают над созданием агонистов LXR без этого побочного эффекта. Если им это удастся, полученные лекарства могут принести пользу при заболеваниях сердца и мозга.
«Существует большое сходство между механизмом, который заставляет иммунные клетки повреждать мозг при болезни Альцгеймера, и механизмом, который заставляет те же типы иммунных клеток вызывать повреждение сосудов при атеросклерозе», — сказал Хольцман.
«В обоих случаях липиды накапливаются в иммунных клетках, вызывая их гипервоспаление и повреждая близлежащие ткани. Избавление от накопления липидов может иметь двойную пользу для здоровья человека».
Теги: Альцгеймер, деменция, кровь
