Исследователи из нескольких учреждений в Китае нашли способ использовать редактирование генов для реактивации спящих белков, переносящих кислород плода, в клетках крови взрослых, чтобы потенциально обратить вспять широкий спектр заболеваний крови.
В статье «Базовое редактирование промотора HBG индуцирует мощную экспрессию фетального гемоглобина без обнаруживаемых нецелевых мутаций в HSC человека», опубликованной в журнале Cell Stem Cell, команда сравнивает методы редактирования генов, формулируя метод, который может иметь важное клиническое применение.
Фетальный гамма-(γ)-глобин обычно заменяется взрослым (β)-гемоглобином во время развития. Известно, что по странной причуде эволюции только люди и несколько видов обезьян переключились с экспрессии гена γ на экспрессию β.
Гены , продуцирующие фетальный гемоглобин, становятся молчаливыми и бездействующими после генетического переключения с помощью репрессоров, таких как BCL11A и ZBTB7A, мотивы связывания которых были идентифицированы как мишени для реактивации.
β-гемоглобинопатии, включая β-талассемию и серповидноклеточную анемию , возникают в результате мутаций в гене HBB, что приводит к нарушению выработки β-глобина и приводит к анемии, нарушению доставки кислорода к тканям и возможному множественному повреждению тканей.
Исследователи экспериментально обнаружили, что реактивация экспрессии γ-глобина может стать универсальной терапевтической стратегией для этих состояний.
Шесть регуляторных мотивов (энхансер BCL11A и области промотора HBG1/2) были нацелены с использованием недавно разработанного редактора оснований цитозина — редактора оснований трансформера (tBE). Команда сравнила tBE с другими базовыми редакторами и нуклеазой Cas9 на предмет эффективности и нецелевых эффектов.
В исследовании tBE продемонстрировал сопоставимую или более высокую эффективность редактирования, чем другие редакторы по целевым мотивам. Комплексный анализ не выявил никаких обнаруживаемых нецелевых мутаций в клетках, отредактированных tBE, что указывает на потенциал tBE как более безопасной и эффективной стратегии лечения β-гемоглобинопатий.
Эксперименты, проведенные с клетками , полученными от пациентов, показали, что нарушение сайтов связывания BCL11A в промоторах HBG1/2 приводит к самым высоким уровням экспрессии γ-глобина. Ксенотрансплантация мышам продемонстрировала стойкое редактирование ЗКП и их потомков, сохраняя потенциал приживления и способность к дифференцировке.
Повышенная экспрессия γ-глобина, наблюдаемая в результате редактирования, опосредованного tBE, означает многообещающее направление терапии β-гемоглобинопатий.
Хотя в центре внимания исследования были методы редактирования, а не прямые клинические результаты , существенное повышение уровня экспрессии γ-глобина убедительно свидетельствует о потенциальных клинических преимуществах, включая облегчение симптомов и улучшение лечения заболеваний у людей, страдающих β-гемоглобинопатиями.
Теги: кровь
