Низкомолекулярный препарат обращает вспять способность к клонированию раковых стволовых клеток, индуцированную ADAR1.
Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, Сэнфордского института стволовых клеток и Онкологического центра Мура сообщают, что низкомолекулярный ингибитор поздней стадии доклинической стадии, называемый ребексинибом, обращает вспять злокачественное гиперредактирование с помощью известной изоформы белка, вызванной воспалением. как ADAR1 p150. Эта злокачественная изоформа белка ADAR1 способствует подавлению иммунитета, метастазированию и терапевтической резистентности при 20 различных типах рака.
Результаты опубликованы в журнале Cell Stem Cell.
Белок ADAR1 участвует во внесении изменений в РНК, химический родственник ДНК. В частности, он изменяет строительный блок РНК аденозин на другой строительный блок, называемый инозином. Этот процесс известен как редактирование A-to-I.
В норме ADAR1 участвует в контроле врожденного иммунного ответа — раннего ответа организма на чужеродные захватчики. Редактирование A-to-I, выполняемое ADAR1, изменяет определенные аспекты РНК организма, чтобы иммунная система не атаковала ее. Также считается, что ADAR1 ингибирует репликацию и распространение некоторых вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека и гепатит С, путем модификации их РНК. Однако необузданная сверхэкспрессия ADAR1 позволяет раковым клеткам уклоняться от врожденного иммунного ответа хозяина.
Предыдущее исследование, проведенное Джеймисоном и его коллегами, показало, что нарушение передачи воспалительных сигналов в злокачественных микроокружениях вызывает сверхэкспрессию ADAR1p150, вызывая хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) и злокачественное перепрограммирование некоторых гемопоэтических (кровяных) стволовых клеток и клеток-предшественников , которые вызывают прогрессирование предлейкемических заболеваний, таких как миелофиброз, переходящий в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Кроме того, ADAR1p150 также проявил себя как фактор терапевтической резистентности и иммунный глушитель при 20 различных злокачественных новообразованиях.
И ОМЛ, и ХМЛ являются относительно редкими видами рака, но оба могут быть смертельными, особенно вторичный ОМЛ (сАМЛ), при котором 5-летняя выживаемость составляет всего 26%. По последним имеющимся данным, более половины пациентов погибают от сОМЛ в первый год после постановки диагноза (10 590 смертей из 21 380 новых случаев в 2017 г.).
«Несмотря на успехи в молекулярно-таргетной терапии, уровень смертности остается примерно одинаковым на протяжении более четырех десятилетий», — сказала старший автор исследования Катриона Джеймисон, доктор медицинских наук, директор Института стволовых клеток Санфорда в Калифорнийском университете в Сан-Диего, заместитель директора. в Онкологическом центре Калифорнийского университета в Сан-Диего Мурс и профессор медицины в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.
«Индуцированное воспалительными цитокинами гиперредактирование A-to-I с помощью ADAR1 было связано с терапевтической резистентностью при ОМЛ, ХМЛ, множественной миеломе, миелофиброзе и 14 различных типах солидных опухолей».
В последнем исследовании Джеймисон и соавторы стремились определить специфические факторы злокачественного сплайсинга ADAR1 и можно ли было обратить его вспять. Они разработали неинвазивный инструмент визуализации с использованием технологий светящейся люциферазы светлячка и зеленого флуоресцентного белка, а также инструментов анализа, а затем обнаружили, что ребексиниб ингибирует злокачественный сплайсинг ADAR1 в гуманизированной мышиной модели sAML.
«Цель состоит в том, чтобы остановить рак до того, как он начнет развиваться», — сказал Джеймисон. «В этих исследованиях ребексиниб, по-видимому, обладает большим потенциалом для остановки и обращения вспять гиперредактирования ADAR1, которое приводит от неинвазивного предрака к инвазивному раку, способному сопротивляться терапии, уклоняться от иммунитета и метастазировать».
Авторы отметили, что ребексиниб продемонстрировал хорошую переносимость и эффективность в завершенных предварительных исследованиях по применению нового лекарственного средства (pre-IND) на животных, и в настоящее время он проходит исследования, подтверждающие возможность IND.
«Это исследование закладывает основу для клинической разработки ребексиниба как многообещающего способа устранения терапевтической резистентности и рецидивов у пациентов с sAML и миелофиброзом высокого риска», — сказал Джеймисон.
Теги: биотехнологии, иммунитет, кровь
