Чтобы питательные вещества, питающие наши клетки, достигли места назначения, белки, встроенные в клеточную мембрану, часто должны переносить то, что необходимо, через порог. Когда эта система выходит из строя и метаболиты не достигают места назначения, последствия для здоровья человека могут варьироваться от редких заболеваний до нейродегенерации и рака. Таким образом, лучшее понимание того, как метаболиты попадают в клетки, может открыть двери для лечения заболеваний, связанных с транспортом метаболитов.
Но сопоставить, какие белки переносят какие питательные вещества, оказалось сложно — на сегодняшний день около 30% белков-переносчиков еще предстоит сопоставить с их питательными веществами. Теперь новое исследование раскрывает белок, ответственный за транспортировку холина в клетку. Выводы, опубликованные в журнале Cell Metabolism , могут иметь непосредственное значение для людей, живущих с атаксией заднего столба с пигментным ретинитом (PCARP), заболеванием, вызванным мутацией в этом транспортном белке .
«Вы можете получить дополнительный холин без рецепта — его легко вводить, и пациенты могут переносить довольно высокие его уровни», — говорит Тимоти Кенни, научный сотрудник лаборатории Кыванча Бирсоя в Рокфеллере. «Наши результаты могут быть легко перенесены в клинику».
Результаты могут также проложить путь к дальнейшим открытиям, раскрывающим внутреннюю работу других транспортных белков и болезни, связанные с их дисфункцией. «Все исследование является доказательством концепции», — говорит Бирсой. «Систематически идентифицируя так называемые «сиротские» транспортные белки, мы можем разгадывать загадки не только биологии человека, но и здоровья человека ».
Метаболит в стоге сена
В крови человека находится около 5000 различных метаболитов , и ученые до сих пор не знают, сколько из них попадает в клетки. Решив изменить это, Бирсой, Кенни и их коллеги начали исследовать транспортные белки. Команда использовала уникально широкий подход к проблеме и провела множество исследований, отображающих ассоциации между транспортерами и метаболитами во всем геноме человека. Забрасывание широкой сети принесло свои плоды, и было показано, что один метаболит — холин — очень тесно связан с мембранным транспортным белком, известным как FLVCR1.
«Исходя из наших данных, можно выделить несколько транспортных белков, связанных с определенными метаболитами», — говорит Бирсой. «Мы решили сосредоточиться на холине, потому что он имеет самый сильный сигнал».
Холин также был привлекательным выбором из-за множества заболеваний, связанных с его дефицитом. «Холин является ключевым компонентом клеточных мембран и нейротрансмиттеров, поэтому он важен с биологической точки зрения, а дефицит холина также связан с расстройствами алкогольного спектра плода, нейродегенерацией, заболеваниями печени и некоторыми видами рака», — говорит Бирсой.
Тот факт, что в предыдущих исследованиях была отмечена связь между мутациями FLVCR1 и PCARP (что приводит к проблемам со зрением , мышечной слабостью и трудностям с пространственной ориентацией ), только усилил ощущение команды, что они наткнулись на возможную пару с важными последствиями.
Подтверждение холина
Затем Бирсой и его коллеги провели серию экспериментов, чтобы окончательно продемонстрировать, что FLVCR1 действительно является рассматриваемым переносчиком. Они обнаружили, что мыши без FLVCR1 умирают внутриутробно (но живут дольше, если им давать дополнительный холин), и что человеческие клетки, в которых отсутствует ген, продуцирующий FLVCR1, не только дефицитны по холину, но и могут корректировать свой метаболизм с помощью эквивалентного гена у мух. демонстрация того, насколько фундаментальным для жизни должен быть ген.
Более того, эксперимент с эмбрионами мышей предоставил доказательства того, что мутации FLVCR1 можно лечить дополнительным холином. Если это справедливо для человека, это будет означать, что может быть более целесообразно обеспечить пациентов с PCARP недостающим холином через пищевую добавку , чем пытаться исправить переносчик, который должен был доставлять холин в их клетки.
«Ученые знали, что PCARP связан с FLVCR1, но они не знали, что FLVCR1 связан с холином, поэтому предоставление дополнительного холина пациентам с PCARP даже не рассматривалось», — говорит Кенни. «Это пример того, как базовая биология позволяет нам рационально разрабатывать методы лечения».
Между тем, лаборатория Бирсоя намерена использовать метод, описанный в этом исследовании, для выявления более загадочных связей между метаболитами и переносчиками. «Учитывая, что многие переносчики связаны с болезнями и мишенями для лекарств, идентификация этих переносчиков является главным приоритетом», — говорит Бирсой. «Теперь мы разработали одну важную стратегию для достижения этой цели».
