Раскрытие биохимических механизмов, лежащих в основе различных типов клеточной смерти, может стать мишенью для лечения различных заболеваний. Идентифицирована комбинация физиологических цитокинов (TNF+IFNγ), которая индуцирует гибель клеток в нескольких клеточных линиях in vitro. Однако поскольку TNF и IFNγ являются мультиэффекторными цитокинами, их индивидуальное и совместное применение имеет комплексные эффекты. В ситуациях заболевания трудно определить, какие эффекты вызваны гибелью клеток TNF+IFNγ.
Последнее открытие исследовательской группы под руководством профессора Ай Ювея из Института генетики и биологии развития (IGDB) Китайской академии наук дает новое понимание ответа на этот научный вопрос. Работа опубликована в журнале Journal of Cell Biology.
В этом исследовании исследователи использовали генетический скрининг RNA-seq и CRISPR-Cas9, чтобы показать, что IFNγ активирует фактор транскрипции IRF1. Он напрямую связывается со специфическими позициями интерферон-чувствительного элемента ответа (ISRE) в промоторах CASP8 и CYLD, усиливая их экспрессию и способствуя TNF-индуцированной гибели клеток посредством синергетического эффекта.
Кроме того, они обнаружили, что мРНК CASP8 с повышенным уровнем IFNγ имеет короткий период полураспада и требует стабилизации с помощью РНК-связывающего белка ELAVL1 для трансляции достаточного количества белка, опосредующего гибель клеток.
Следовательно, в будущем одновременная мутация мотивов CASP8 и CYLD ISRE в промоторной области раковых клеток или геномов мышей может быть использована для отмены регуляции IFNγ при гибели клеток и ингибирования гибели клеток, индуцированной TNF+IFNγ. Это позволяет исследователям оценить роль гибели клеток , индуцированной TNF+IFNγ, в иммунотерапии и повреждении тканей.
