Группа ученых-клиницистов и ученых во главе с Национальным онкологическим центром Сингапура (NCCS) и Институтом генома A*STAR в Сингапуре (GIS) вместе с сотрудниками из Европы и Южной Кореи использовали методы отдельных клеток для выявления центральной дихотомии колоректального рака. раковые клетки, что привело к предложенному обновлению системы классификации этого заболевания. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Genetics 30 июня 2022 года, имеют значение для разработки лекарств и подходов к лечению колоректального рака.
В Сингапуре и во всем мире колоректальный рак является одним из наиболее распространенных видов рака и второй по значимости причиной смерти от рака. Поскольку это гетерогенное заболевание со значительными биологическими и клиническими различиями среди пациентов, лечение колоректального рака и назначение индивидуального лечения для пациентов, обусловленного биологией их заболевания, является сложной задачей. В 2015 году клиницисты и ученые классифицировали колоректальный рак на основе генов, экспрессируемых опухолью (транскриптомика), что привело к международной согласованной классификации молекулярных подтипов (CMS1-4) 2015 года, которая на сегодняшний день является наиболее надежной и широко используемой транскриптомной системой. Однако классификация CMS основывалась на транскриптомном анализе всей опухоли, что означало, что индивидуальные отличия от раковых клеток и другихстромальные клетки (например, иммунные клетки, фибробласты и клетки кровеносных сосудов) были затемнены и не могли быть различимы.
«Существующие системы классификации колоректального рака не отражают должным образом молекулярные основы заболевания», — сказал соавтор, профессор Шьям Прабхакар, заместитель директора отдела пространственных и одноклеточных систем в ГИС. «Наша команда исследовала подтипы злокачественных (эпителиальных) клеток и определила их свойства, чтобы понять их взаимодействие с другими клетками, используя профилирование отдельных клеток, чтобы мы могли точно описать гетерогенность колоректального рака».
Исследовательская группа под руководством NCCS и GIS проанализировала 373 000 отдельных клеток из 141 образца опухоли, собранного у 63 пациентов с колоректальным раком в Сингапуре, Бельгии и Южной Корее. Используя одноклеточную и объемную транскриптомику, команда обнаружила, что злокачественные клетки принадлежат к двум основным эпителиальным подтипам, которые они назвали молекулярными подтипами внутреннего консенсуса (iCMS), состоящими из iCMS2 и iCMS3, раскрывая центральную дихотомию, которая пересекает предыдущие классификации. колоректального рака. Каждый подтип характеризуется различными молекулярными сигнальными каскадами и паттернами дупликаций или делеций ДНК, мутациями в ключевых генах, паттернами изобилия РНК и регуляторными сетями генов.
Колоректальный рак широко классифицируется по двум системам: микросателлитно-нестабильный (MSI-H) и микросателлитно-стабильный (MSS) колоректальный рак. Считается, что колоректальный рак с MSI-H очень чувствителен к иммунотерапии, в то время как рак MSS невосприимчив к иммунотерапии. Разработка лекарств и клинические испытания продолжаются для удовлетворения этой насущной неудовлетворенной потребности в поиске иммунотерапии, которая может работать для лечения колоректального рака MSS. Однако в настоящее время эти исследования классифицируют колоректальный рак MSS как одну группу.
Исследовательская группа обнаружила, что одна треть опухолей MSS относится к подтипу iCMS3 и имеет раковые клетки , гораздо более похожие на рак MSI, чем на другие виды рака MSS. Понимание сходства между раком MSI-H и раком iCMS3 MSS может привести к идентификации компонентов, которые можно использовать для адаптации и модификации схем иммунотерапии, которые могут лучше всего работать у этих пациентов с биологией, сходной с раком MSI-H. И наоборот, понимание особой биологии рака iCMS2 MSS может позволить целенаправленную разработку лекарств, ориентированных на эту группу колоректального рака. Кроме того, группа колоректального рака CMS4, которая, как известно, имеет наибольшую склонность к метастазированию, была равномерно разделена на подтипы iCMS2 и iCMS3. Между этими двумя группами рак CMS4 с iCMS3Эпителиальные клетки имеют худший прогноз.
Основываясь на своих выводах, исследовательская группа предложила уточнить классификацию CMS, известную как «IMF», которая группирует колоректальный рак в пять групп в зависимости от их эпителиального статуса, микросателлитного статуса и наличия фиброза. Предлагаемая классификация IMF дает новое представление о колоректальном раке, его происхождении, развитии и реакции на терапию. Дальнейшие доклинические и клинические исследования биологии пяти групп могут помочь в профилактике, диагностике и терапии.
«В настоящее время клинические испытания сосредоточены на использовании комбинаций иммунотерапии для лечения микросателлитно-стабильного колоректального рака как одной группы, не принимая во внимание различия между микросателлитно-стабильным колоректальным раком. Наше исследование меняет понимание разнообразия колоректального рака, показывая, что существуют принципиально разные биологические подмножества. с различными эпителиальными характеристиками, микросателлитным статусом и взаимодействием с фиброзом. Это может помочь целенаправленно разработать стратегию разработки лекарств для эффективного воздействия на эти различные подвиды колоректального рака», — сказал соавтор доцент Иэн Тан, старший консультант и директор по исследованиям отдела Медицинская онкология, NCCS.
Исследовательская группа планирует провести дальнейший анализ, чтобы охарактеризовать биологические свойства, взаимодействия и реакцию клеток iCMS2 и iCMS3 на лекарства, а также повторно проанализировать данные клинических испытаний, чтобы выявить различия в реакции на лечение между этими двумя типами рака.
Теги: иммунитет
