Большая надежда иммунотерапии рака состоит в том, чтобы укрепить наши собственные иммунные клетки особым образом, чтобы раковые клетки не уклонялись от нашей иммунной системы. Несмотря на значительный прогресс, иммунотерапия не всегда работает хорошо. Джессика Такстон, доктор философии, магистр медицинских наук, в группе иммунотерапии в Комплексном онкологическом центре UNC Lineberger, хочет знать, почему. Она считает, что одной из причин является реакция на стресс, которую испытывают Т-клетки, когда они проникают в солидный рак.
Последняя работа лаборатории Thaxton, опубликованная в журнале Cancer Research , подробно показывает, как стрессовая реакция Т-клеток может привести к их неспособности сдерживать рост опухоли . Группа Такстона обнаружила, что Т-клетки, подвергшиеся воздействию среды солидных раков, подвергаются естественной реакции на стресс, который отключает их функцию, ограничивая способность Т-клеток убивать опухоли. Управляя несколькими белками в пути реакции на стресс внутри Т-клеток, команда Такстона показала, что можно преодолеть внутреннюю реакцию Т-клеток на стресс, чтобы позволить иммунной системе помешать росту рака.
В центре этого исследования находится белок под названием PKR ER-подобная киназа (PERK), который является основным сенсором стресса для всех типов клеток , включая Т-клетки, но не был глубоко изучен в контексте иммунитета. То есть, когда Т-клетка находится под давлением, например, когда она сталкивается с враждебной средой, созданной раковыми клетками , именно PERK реагирует на стресс таким образом, что клетки перестают секретировать белки, чтобы помочь клетке выжить.
«Остановка трансляции белка является защитной в большинстве клеток и является частью острой реакции Т-клеток на стресс», — сказал Такстон, старший автор статьи и доцент кафедры клеточной биологии и физиологии в Медицинской школе Университета Северной Каролины. «Все в научной литературе указывает на то, что острое звено PERK-опосредованной реакции на стресс направлено на защиту клеток во враждебной среде».
Но группа Такстона выдвинула гипотезу, что в контексте подавления опухоли эта естественная реакция Т-клеток на стресс будет вредна для эффективной иммунотерапии опухоли.
«Т-клетки являются одними из самых высокосекреторных клеток организма, производя около 800 000 белков в минуту в состоянии активации против чужеродных захватчиков», — сказала она. «Чтобы иммунотерапия была эффективной, Т-клетки должны выделять такие вещества, как цитотоксические цитокины, чтобы убивать опухолевые клетки».
Она предположила, что ответ PERK может останавливать секрецию белка таким образом, что Т-клетки становятся менее эффективными в борьбе с опухолями.
В 2019 году лаборатория Такстона создала Т-клетки, лишенные PERK, и перелила эти клетки опухоленосным хозяевам и обнаружила, что Т-клетки, неспособные испытывать стрессовую реакцию через PERK, очень хорошо контролируют рост опухоли. Используя модели животных, группа также показала, что эффективность иммунотерапии, используемой в клинической практике, может быть увеличена за счет добавления ингибирования PERK, что еще раз продемонстрировало, что PERK снижает эффективность иммунотерапии.
Это побудило ее группу провести эксперименты, чтобы определить, отвечает ли сам PERK за плохой контроль над опухолью Т-клеток или другие участники сигнального пути , инициированного PERK, могут быть ответственны за ингибирование секреции белка в Т-клетках, поскольку белки внутри клеток действуют через сложный каскад взаимодействий.
Лаборатория Такстона обнаружила, что при активации PERK модификация одной молекулы, называемой p-eIF2 альфа, отвечает за мгновенную остановку Т-клеткой синтеза белка во время реакции на стресс. Когда лаборатория Такстона заставила p-eIF2 альфа прекратить свою естественную функцию, Т-клетки продолжили синтез белка, и Т-клетки смогли продолжать контролировать рост опухоли у мышей.
«Эта работа является частью нашего стремления проанализировать ось PERK, чтобы понять роль, которую этот датчик стресса играет в управлении функцией Т-клеток при раке. Мы стремимся выявить наиболее эффективные терапевтические мишени в каскаде PERK, чтобы разработать уникальные возможности для улучшения иммунотерапии. эффективности», — сказал Такстон.
Исследования Такстона показывают, что вполне возможно модифицировать Т-клетки генетически или фармакологически, чтобы повысить их способность бороться с раковыми опухолевыми клетками. Эта работа также показывает важность изучения базовой клеточной биологии и биоэнергетики клеток на переднем крае терапии рака.
«Мы считаем важным понять, с точки зрения молекулярного и клеточного биолога, почему некоторые иммунотерапевтические методы не работают так хорошо, как мы думали», — сказал Такстон. «Тем не менее, до сих пор некоторые основные принципы клеточной биологии и явления, связанные с тем, как клетки ведут себя в ответ на стресс , не учитывались в иммунных клетках».
Теги: иммунитет
