К концу этого года более чем у 62 000 человек в Соединенных Штатах будет диагностирован рак поджелудочной железы, причем подавляющее большинство из них имеют смертельный и агрессивный подтип, известный как аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDA). ОАП поражает более 90% пациентов с раком поджелудочной железы и имеет среднюю 5-летнюю выживаемость менее 10%.
Теперь исследователи из Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга (HICCC) в Медицинском центре Нью-Йорка-Пресвитерианской/Колумбийского университета в Ирвинге обнаружили белок, уровень экспрессии которого функционирует как молекулярный переключатель между первичным раковым ростом и метастатическим распространением в клетках PDA. Исследование, опубликованное 24 июня в журнале Molecular Cell , дает ключевую информацию о возможном лечении, которое может переключить этот молекулярный переключатель, чтобы заблокировать распространение болезни на другие органы.
«Метастазы лежат в основе летальности многих типов рака, и это особенно заметно при раке поджелудочной железы », — говорит Иок Ин Кристин Чио, доктор философии, доцент кафедры генетики и развития в Институте генетики рака (ICG) Колумбийского университета Вагелос. Колледж врачей и хирургов (VP&S), участник программы HICCC по биологии опухолей и микроокружению и главный исследователь исследования. «Понимание метастазов и разработка методов лечения, нацеленных на предотвращение метастатического распространения, необходимы для изменения ситуации с пациентами с раком поджелудочной железы».
Белок, названный метионинсульфоксидредуктазой А (МСРА), привлек внимание доктора Чио и ее коллег из-за его необычно низкого уровня экспрессии в метастатических раковых клетках поджелудочной железы. Чтобы выяснить его назначение, они использовали метод редактирования генома CRISPR-Cas9, чтобы удалить код MSRA из клеток PDA, что существенно увеличило вероятность их метастазирования.
В конце концов они поняли, что высокий уровень экспрессии MSRA удерживает растущие клетки как часть первичной опухоли, тогда как низкий уровень экспрессии MSRA, по-видимому, подталкивает клетки к метастазированию. Другими словами, уровень экспрессии MSRA, по-видимому, действует как молекулярный переключатель .
Затем исследователи изучили органоиды поджелудочной железы, которые представляют собой трехмерные изображения опухоли, способные имитировать ее биологическую активность in vitro , чтобы проанализировать, как достигается переключение. Доктор Чио ранее разработал систему моделей органоидов для рака поджелудочной железы в качестве постдокторского исследователя в лаборатории Колд-Спринг-Харбор. Применение химиопротеомики — метода, использующего химические зонды для выявления окислительных изменений белков, — показало, что MSRA контролирует окисление определенных белков-мишеней, участвующих в метаболизме глюкозы, процесс, необходимый для пролиферации и миграции раковых клеток.
«В частности, мы обнаружили, что пируваткиназа M2 (PKM2), ключевой фермент в пути метаболизма глюкозы , проявляет метку окисления в метастатических раковых клетках, но не в первичных опухолевых клетках», — говорит она. «Проще говоря, подумайте о PKM2 как о светофоре на перекрестке. Эта метка окисления на PKM2 действует как зеленый свет, который позволяет раковым клеткам распространяться и метастазировать, что приводит к летальному исходу для пациентов с раком поджелудочной железы».
Как только он получает метку окисления, фермент PKM2 активируется, изменяя метаболизм глюкозы таким образом, что позволяет опухолевым клеткам перемещаться в отдаленные участки органа.
В качестве следующего шага доктор Чио и ее коллеги проверяют, будет ли восстановление экспрессии MSRA препятствовать распространению раковых клеток поджелудочной железы в другие части тела. Их генетические эксперименты показывают, что этот подход осуществим, и в настоящее время они изучают использование системы «молекулярного клея», которая может восстановить экспрессию MSRA в их органоидных и мышиных моделях.
«Пациенты, у которых диагностирован рак поджелудочной железы, обычно проходят неоадъювантное лечение, затем хирургическую резекцию и последующее адъювантное лечение», — говорит доктор Чио. «В принципе, восстановление экспрессии MSRA во время хирургической резекции должно препятствовать распространению опухоли и ее рецидиву».
