Новое исследование определило потенциальный метод лечения синдрома ломкой Х-хромосомы, основной причины расстройств аутистического спектра, которая характеризуется унаследованным повторением определенных нуклеотидов в последовательности ДНК гена FMR1. Работа, которую провели исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH), опубликована в журнале Cell.
FXS вызывается экспансией тринуклеотидного повтора CGG в FMR1, что означает Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1. FMR1 вырабатывает белок, называемый FMRP, который необходим для развития мозга , но экспансия CGG у людей, родившихся с FXS, приводит к снижению экспрессии этот белок, что приводит к задержке развития, неспособности к обучению, а также социальным и поведенческим проблемам. Расстройство поражает 1 из 3000 мальчиков и 1 из 6000 девочек.
«Мы задавались вопросом, сможем ли мы лечить FXS, сокращая тринуклеотидный повтор в FMR1 и восстанавливая экспрессию FMRP», — объясняет старший автор Джинни Т. Ли, доктор медицинских наук, молекулярный биолог в MGH и профессор генетики в Гарвардской медицинской школе. «В то время как промышленность пытается восстановить экспрессию с помощью генной терапии и редактирования генов, наш подход заключался в сокращении повторов CGG и восстановлении экспрессии белка путем стимуляции собственных механизмов восстановления ДНК организма».
Создавая модели, полученные из клеток пациентов с FXS, и подвергая модели различным лабораторным условиям, Ли и его научный сотрудник и первый автор Хун-Гу Ли, доктор философии, обнаружили условия, которые вызывают сильное повторное сокращение и полную реактивацию FMR1. . Условия требовали присутствия ингибиторов двух киназ, названных MEK и BRAF.
Ингибирование этих ферментов привело к усиленному производству особых структур нуклеиновых кислот, называемых «R-петлями», образующихся между ДНК и РНК, которые клетки воспринимают как повреждение ДНК и, следовательно, запускают механизмы восстановления для решения проблемы. Механизмы репарации клеток затем вырезают расширенные повторы CGG для достижения более нормальных уровней CGG, позволяя клеткам повторно экспрессировать ключевой ген FMR1.
«Поскольку заболевание вызвано расширенным повтором CGG, сокращение повтора посредством образования R-петли потенциально является однократным лечением», — говорит Ли. «Сейчас мы распространяем эту технологию на нейроны пациентов и на мозг в моделях животных».
Теги: аутизм
