Исследователи Норвежского университета науки и технологий (NTNU) разработали многообещающий кандидатный антибиотик против MRSA. За этим открытием стоит методология, которая может сыграть важную роль в борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам.
«Устойчивость к противомикробным препаратам — серьезная проблема, и возможность помочь в ее решении — это действительно здорово», — сказал он. говорит Аманда Холстад Синглтон, доктор философии. кандидат в НТНУ.
Синглтон является ведущим автором исследования, которое показывает, как комбинация двух новых веществ эффективно убивает метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA).
Эти вещества разработаны в НТНУ и могут стать совершенно новым антибиотиком, эффективным против широкой группы бактерий.
«Одно дело – разработать новые антибиотики-кандидаты, которые в сочетании хорошо переносятся клетками человека , но разработка технологии для изучения того, как антибиотик действует внутри бактериальных клеток, не менее важна», — говорит Синглтон.
Красный свет для внутренних процессов
Чтобы иметь возможность проанализировать, как действуют эти два вещества, исследовательская группа NTNU разработала метод, который анализирует, как сигнальные белки бактерий реагируют на лечение. Этот метод предоставляет исследователям совершенно новый инструмент в поиске новых кандидатов на антибиотики.
«Внутри бактериальной клетки можно обнаружить до 10 000 белков. Вместо того, чтобы смотреть на них всех, мы «ловим рыбу»; около 2000 белков, которые являются сигнальными белками. Эти белки контролируют большую часть того, что происходит в клетках». — говорит Синглтон.
Этот метод позволяет исследователям увидеть, активируется или деактивируется каждый из этих белков после добавления вещества, которое они хотят протестировать.
«Эти белки можно сравнить со светофором, который может менять цвет с красного на зеленый и обратно. Заставив их изменить цвет на красный, вы остановите важный сигнальный путь внутри клетки», — сказал он. — говорит Синглтон.
Если обнаружено, что вещество влияет на сигнальный белок путем переключения светофора на красный для ключевого процесса внутри клетки, это считается кандидатом на роль нового антибиотика. Если обнаружено, что вещество дает красный свет для нескольких различных процессов в клетке, это еще лучший кандидат.
Именно это сделали исследователи NTNU после объединения двух разных веществ, которые могли бы стать новым антибиотиком.
«В исследовании, недавно опубликованном в журнале Frontiers in Microbiology, мы показываем, что комбинация двух новых веществ, разработанных в NTNU, убивает MRSA гораздо более эффективен, чем при использовании отдельно», — сказал он. — говорит Синглтон.
Предотвращает копирование ДНК
Примерно четыре года назад исследователи из кафедры клинической и молекулярной медицины NTNU опубликовали бактерицидные свойства определенного типа пептида. Эти пептиды в сочетании с соединением, разработанным на химическом факультете NTNU, теперь могут стать совершенно новым типом антибиотиков.
«Пептиды представляют собой цепочки аминокислот, которые являются строительными блоками белков. Что особенного в этих конкретных пептидах, так это то, что они связываются с белком бактерий, который абсолютно необходим бактериям для копирования их ДНК» ; говорит профессор Марит Оттерлей.
Пептид предотвращает копирование ДНК, и, таким образом, бактерия погибает.
«Никакие другие антибиотики не атакуют этот белок. Это означает, что это новая мишень, и поэтому не существует бактерий, устойчивых к этим пептидам. Поскольку этот целевой белок обнаружен во всех бактериях, эти пептиды также действуют на бактерии с множественной лекарственной устойчивостью», — говорит Оттерлей.
Эффект синергии
Пока Оттерлей и ее коллеги продолжали работать над пептидами, исследователи Эйрик Сундбю и Борд Хельге Хофф из факультета материаловедения и инженерии NTNU и факультета химии работали над поиском веществ, которые эффективно предотвращали образование пептидов. строительных блоков ДНК. Они также разработали соединения, известные как ингибиторы киназы, которые можно использовать в методе выделения сигнальных белков из бактериальных образцов.
«Когда метод был готов, мы протестировали его на бактериях, обработанных пептидами в сочетании с одной из этих новых молекул, которая, как считалось, влияет на производство строительных блоков ДНК. Мы обнаружили, что новые молекулы имеют другой механизм действия, чем мы думали, но они действительно дают очень хороший эффект в сочетании с нашими пептидами, так называемый синергетический эффект». — говорит Оттерлей.
Оказалось, что новые молекулы, разработанные Сундби и Хоффом, подавляют энергетический обмен внутри бактериальной клетки. В сочетании с пептидами Оттерлея они также привели к активации белков, связанных с множественными реакциями на стресс в бактериальных клетках. Этого не происходило, когда вещества вводились раздельно. Эта дополнительная активация привела к более эффективной гибели бактерий.
По словам исследователей, это первый случай, когда эффективность антибиотиков изучается таким образом.
«Это дает нам совершенно новый способ оценки новых кандидатов на антибиотики», — сказал он. — говорит Оттерлей.
Предотвращает мутации, которые могут вызвать резистентность
Это также дает исследователям новый способ предотвратить развитие устойчивости к новым антибиотикам.
«Мы должны помнить, что развитие устойчивости — естественная часть эволюции. Это неизбежно. Однако развитие устойчивости обходится бактериям дорого. Приходится идти на некоторые жертвы», — сказал он. — говорит Оттерлей.
Синглтон объясняет, что бактерии могут развить устойчивость к антибиотикам двумя способами: либо бактерия вступает в контакт с другими бактериями, которые уже устойчивы, и обмениваются ДНК между собой, либо мутация в генах бактерии, которая защищает ее. против антибиотика.
«Этот тип мутации имеет свою цену, он влияет на приспособленность бактерий. Одна черта приносится в жертву, чтобы получить другую, обеспечивающую защиту от антибиотика», — сказал он. — говорит Синглтон.
«Если преимущество защиты от антибиотиков перевешивает недостаток, бактерия будет размножаться, и мы получим много новых бактерий, устойчивых к антибиотикам.
«Однако, если бактерия должна выработать устойчивость к двум веществам одновременно, которые действуют в совершенно разных местах внутри бактериальной клетки, работа становится намного сложнее.
«Если вы атакуете два разных процесса, развитие устойчивости к обоим будет слишком тяжелым бременем, и бактерии станут менее жизнеспособными».
Это станет еще сложнее, если вы также создадите антибиотик, который воздействует на тот самый путь, по которому бактерия вырабатывает устойчивость.
«В нашем случае белок, на который атакует наш новый кандидат в антибиотики, играет настолько ключевую роль в копировании ДНК бактерии, прежде чем она сможет делиться, что в случае возникновения мутации потеря приспособленности становится настолько велика, что бактерия умирает». » — говорит Синглтон.
