Соединение — одно из 27 миллионов, проверенных в библиотеке потенциальных новых лекарств — обратило вспять четыре типа хронической боли в исследованиях на животных, согласно новому исследованию, проведенному Центром исследования боли стоматологического колледжа Нью-Йоркского университета и опубликованному в Трудах Национальной академии наук.
Небольшая молекула, которая связывается с внутренней областью кальциевого канала и косвенно регулирует его, превзошла габапентин без неприятных побочных эффектов, став многообещающим кандидатом для лечения боли .
По словам Раджеша Кханны, директора Исследовательского центра боли Нью-Йоркского университета и профессора молекулярной патобиологии Стоматология Нью-Йоркского университета. Кальциевый канал Cav2.2 (или N-типа) является мишенью для трех клинически доступных препаратов, включая габапентин (продается под торговыми марками , включая Neurontin) и прегабалин (Lyrica), которые широко используются для лечения нервных болей и эпилепсии.
Габапентин смягчает боль, связываясь с внешней стороной кальциевого канала Cav2.2, влияя на активность канала. Однако, как и многие обезболивающие, применение габапентина часто сопровождается побочными эффектами.
«Разработка эффективного обезболивания с минимальными побочными эффектами имеет решающее значение, но создание новых методов лечения было сложной задачей», — сказал Ханна, старший автор исследования PNAS . «Вместо того, чтобы напрямую воздействовать на известные цели для облегчения боли, наша лаборатория сосредоточена на косвенном воздействии на белки, которые участвуют в боли».
Внутри канала
Ханна уже давно интересовался белком CRMP2, ключевым регулятором кальциевого канала Cav2.2, который связывается с каналом изнутри. Ранее он и его коллеги обнаружили пептид (небольшой участок аминокислот), полученный из CRMP2, который может отсоединять CRMP2 от кальциевого канала.
Когда этот пептид, получивший название домена связывания кальциевых каналов 3 или CBD3, доставлялся в клетки, он действовал как приманка, блокируя связывание CRMP2 с внутренней частью кальциевого канала. Это привело к попаданию меньшего количества кальция в кальциевые каналы и меньшему высвобождению нейротрансмиттеров, что, как показали исследования на животных, привело к уменьшению боли.
Пептиды сложно синтезировать в качестве лекарств, поскольку они имеют короткое действие и легко разлагаются в желудке, поэтому исследователи стремились создать низкомолекулярный препарат на основе CBD3. Начав с 15 аминокислот, составляющих пептид CBD3, они сосредоточились на двух аминокислотах, которые, как показали исследования, отвечают за ингибирование притока кальция и облегчение боли.
«В этот момент мы поняли, что эти две аминокислоты могут стать строительными блоками для создания небольшой молекулы», — сказал Ханна.
От 27 миллионов до одного
В сотрудничестве с коллегами из Питтсбургского университета исследователи провели компьютерное моделирование, в ходе которого была проверена библиотека из 27 миллионов соединений в поисках небольшой молекулы, которая бы «соответствовала» аминокислотам CBD3.
Моделирование сузило библиотеку до 77 соединений, которые исследователи экспериментально проверили, чтобы увидеть, уменьшают ли они количество притока кальция. Это еще больше сократило пул соединений до девяти, которые были оценены с помощью электрофизиологии для измерения уменьшения электрических токов через кальциевые каналы .
Одно соединение, которое исследователи назвали CBD3063, оказалось наиболее многообещающим кандидатом для лечения боли. Биохимические тесты показали, что CBD3063 нарушает взаимодействие между кальциевым каналом CaV2.2 и белком CRMP2, уменьшает попадание кальция в канал и уменьшает высвобождение нейротрансмиттеров.
«Многие ученые проверяли одну и ту же библиотеку соединений, но пытались блокировать кальциевый канал снаружи. Наша цель, эти две аминокислоты из CRMP2, находятся внутри клетки, и этот непрямой подход может быть ключевым нашему успеху», — сказала Ханна.
Четыре лаборатории, четыре типа боли
Затем лаборатория Ханны протестировала CBD3063 на моделях мышей на предмет боли, связанной с травмой. Соединение оказалось эффективным в облегчении боли как у самцов, так и у самок мышей. Примечательно, что в прямом тесте с препаратом габапентин исследователям потребовалось использовать гораздо меньше CBD3063 (от 1 до 10 мг), чем габапентина (30 мг). чтобы уменьшить боль.
Чтобы выяснить, помогает ли CBD3063 при различных типах хронической боли, Ханна сотрудничала с исследователями из Университета Содружества Вирджинии, Университета штата Мичиган и Университета Рутгерса. Соавторы провели аналогичные исследования, применяя CBD3063 для лечения животных моделей невропатии, вызванной химиотерапией, воспалительной боли и боли тройничного нерва — все они успешно купировали боль, подобно габапентину.
Но в отличие от габапентина, использование CBD3063 не сопровождалось побочными эффектами, включая седативный эффект, изменения когнитивных функций, таких как память и обучение, или изменения частоты сердечных сокращений и дыхания.
Что дальше
Исследователи продолжают изучать CBD3063, уточняя его химический состав и проводя дополнительные тесты для изучения безопасности соединения и оценки развития толерантности.
В долгосрочной перспективе они надеются провести клинические испытания препарата, полученного из CBD3063 , чтобы предложить новые варианты безопасного и эффективного облегчения боли .
«Идентификация этой первой в своем классе небольшой молекулы стала кульминацией более чем 15-летних исследований. Хотя наши исследования продолжаются, мы стремимся представить превосходного преемника габапентина для эффективного лечения хронической боли», — сказал Ханна.