Мутации происходят в различных тканях и органах человека. Соматические мутации происходят в клетках, которые не дают потомства и поэтому не передаются последующим поколениям. Вызванные большим количеством факторов, таких как возраст и курение, соматические мутации являются основной причиной рака, а также играют роль в других заболеваниях.
Исследование Nature Communications под руководством исследователей ICREA доктора Фрэн Супек из Института исследований в области биомедицины (IRB Barcelona) и доктора Бена Ленера из Центра геномной регуляции (CRG) выявило наследственные генетические черты, которые предрасполагают людей к появлению специфических типы соматических мутаций в их тканях. Люди с более высоким уровнем мутаций в органе с большей вероятностью накапливают мутации в ключевых генах рака, которые могут увеличить риск образования опухоли.
Исследователи ранее описали наследственные механизмы, которые предрасполагают людей к раку, хотя многие опухоли не имеют четкого генетического объяснения. Вполне возможно, что риск рака может быть результатом изменений в спектре различных типов соматических мутаций, которые являются частой причиной рака.
«В этом всестороннем исследовании мы проверили, связаны ли различные типы изменений ДНК, наблюдаемые в опухолях, с унаследованными вариантами во многих разных генах. Мы разработали методологию, которая позволила нам идентифицировать 42 гена, связанных с 15 различными клеточными механизмами, которые влияют на риск различных типов соматических мутаций. Это может помочь объяснить риск предрасположенности к раку», — объясняет доктор Мишан Вали Пур, который руководил исследованием, будучи докторантом в лабораториях доктора Ленера и доктора Супека.
«Несмотря на то, что несколько примеров генов, ответственных за изменение характера соматических мутаций, были известны ранее, например, гены BRCA, которые предрасполагают к раку молочной железы и яичников , и гены синдрома Линча, которые предрасполагают к раку толстой кишки , теперь мы находим много других генов, которые могут аналогичным образом влияют на накопление соматических мутаций», — говорит доктор Фрэн Супек, руководитель лаборатории изучения геномных данных в IRB Barcelona.
Будущая работа, основанная на этом исследовании, может помочь оценить наследственный риск развития у пациента определенного типа рака и, следовательно, персонализировать их программу профилактики и/или выявить заболевание на ранних стадиях. Кроме того, лечение рака может быть персонализировано с помощью соматических мутационных сигнатур, как показало другое недавнее исследование, проведенное IRB в Барселоне.
Геномная нестабильность и риск рака
Большинство механизмов, участвующих в генерации мутаций, связаны с дефектами репарации поврежденной ДНК. Это приводит к явлению, известному как нестабильность генома , что сокращает время, необходимое для появления от двух до десяти мутаций в генах-возбудителях рака, которые обычно необходимы для развития опухоли.
Кроме того, каждый из идентифицированных механизмов вызывает разные типы мутаций или в разных областях генома и, следовательно, может быть связан с раком, возникающим в определенных органах.
Статистические и машинные методы обучения
Чтобы сделать эти прогнозы, исследователи разработали методологию, основанную на статистической геномике и модели машинного обучения — так называемую нейронную сеть «автоэнкодер», — которая может находить закономерности в сложных данных. В ходе исследования было проанализировано 11 000 геномных последовательностей раковых больных европейского происхождения.
Одним из ограничений исследования является большая вариабельность наследственных факторов, связанных с соматическими мутациями , и относительно низкая распространенность каждого из этих факторов в отдельности. Количество доступных последовательностей генома ограничивает возможность обнаружения связей между генами и мутациями . Доступ к большему количеству геномных данных от больных раком неевропейского происхождения может привести к дальнейшим открытиям.
«По мере того, как становится доступным больше генетических данных , вероятно, будут обнаружены дополнительные генетические предрасполагающие факторы для мутагенеза рака. «Редкие» генетические варианты, которые мы здесь рассмотрели, хотя каждый из них присутствует только у нескольких людей, в совокупности весьма важны для формирования геномы рака и, возможно, риск рака», — заключает доктор Бен Ленер, руководитель лаборатории генетических систем и координатор программы системной биологии в CRG.
