Согласно выводам, опубликованным в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, группа исследователей Северо-западной медицины успешно локализовала новые молекулярные механизмы, лежащие в основе генетической мутации, обнаруженной при широком спектре видов рака, которые могут служить биомаркером для улучшения стратификации пациентов и лечения.
«Очень приятно иметь возможность работать над молекулярным проектом в течение многих лет и связать полученные результаты с клинической стратификацией пациентов с раком, особенно с раком мочевого пузыря в данном случае, и в дальнейшем разрабатывать таргетную терапию для лечения рака мочевого пузыря, которая может быть применяется к другим формам рака, таким как рак легких, толстой кишки и другие солидные опухоли », — сказал Цзыбо Чжао, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики и ведущий автор исследования.
Али Шилатифард, доктор философии, профессор Роберта Фрэнсиса Ферчготта и заведующий кафедрой биохимии и молекулярной генетики, был старшим автором исследования.
Мутации в гене MLL4, который принадлежит к набору генов, известных как Комплекс белков, связанных с семейством Set1 (COMPASS), обнаруживаются у пациентов с множеством типов рака, включая рак мочевого пузыря, колоректальный рак , рак пищевода , рак эндометрия и острый рак. лимфоидный лейкоз и многие другие.
В предыдущей работе лаборатории Шилатифард, опубликованной в Журнале клинических исследований , исследователи обнаружили, что раковые клетки, содержащие мутации MLL4, более чувствительны к ингибитору синтеза пуринов, который замедляет рост раковых клеток. Результаты, которые еще раз подчеркивают потенциал MLL4 как терапевтического средства.
В текущем исследовании исследователи использовали редактирование генов CRISPR для определения точных молекулярных механизмов в линиях раковых клеток с мутациями MLL4. Применяя методы иммуногистохимии к образцам тканей пациентов с раком мочевого пузыря, ученые обнаружили, что мутации MLL4 локализуются в цитоплазме раковых клеток .
Затем команда использовала метаболический ингибитор под названием лометрексол в мышиной модели рака мочевого пузыря, который значительно снизил стадию опухоли у мышей с мутациями MLL4, что позволяет предположить, что мутации MLL4 можно использовать для стратификации пациентов на основе ожидаемой чувствительности к таргетным методам лечения, таким как лометрексол.
«Примерно треть пациентов с раком мочевого пузыря имеют мутацию в MLL4», — Джошуа Микс, доктор медицинских наук ’05, доктор философии ’03, GME ’06’11, Эдвард М. Шеффер, доктор медицинских наук, доктор философии. Профессор урологии, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики и соавтор исследования. «Лометрексол действует так же, как метотрексат, который является частью нашей схемы химиотерапии рака мочевого пузыря. Это исследование может объяснить, почему препарат эффективен только примерно у половины пациентов».
По мнению авторов, исследование предполагает, что цитоплазматические мутации MLL4 могут служить биомаркером для улучшения стратификации пациентов и результатов лечения.
«Цитоплазматические изменения в MLL4 могут быть простым, но мощным биомаркером, позволяющим лучше прогнозировать ответ на схемы лечения метотрексатом. К сожалению, метотрексата не хватает, поэтому было бы идеально использовать лометрексол в этих условиях. Я с огромным энтузиазмом отношусь к сотрудничеству, которое принесет мировые результаты науки в нашу больницу», — сказал Микс.
Полученные результаты могут также способствовать разработке новых таргетных методов лечения, которые восстанавливают функцию MLL4 при различных видах рака и заболеваниях.
«Работа представляет собой способ стратификации пациентов с раком мочевого пузыря на основе присутствия MLL4 в цитоплазме, и те, у кого есть MLL4 в цитоплазме, могут быть отличными кандидатами на эту метаболическую терапию, которую мы определили», — сказал Шилатифард, который также является директором Института эпигенетики Симпсона Куэрри и руководителем программы эпигенетики рака и ядерной динамики в Комплексном онкологическом центре Роберта Х. Лурье Северо-Западного университета.
