Connect with us

Hi, what are you looking for?

Наука и технологии

Когда РАС сочетается с умственной отсталостью, причиной может быть конвергентный механизм двух генов риска высшего ранга

Ученые из Университета Буффало обнаружили конвергентный механизм, который может быть ответственным за то, как два наиболее важных генетических фактора риска расстройств аутистического спектра/умственной отсталости (РАС/ИД) приводят к этим нарушениям развития нервной системы.

Хотя РАС отличается от ИД, значительная часть — примерно 31% — людей с РАС также имеет ИД. Ни одно из условий не изучено на молекулярном уровне.

«Учитывая огромное количество генов, которые, как известно, вовлечены в ASD/ID, и множество потенциальных механизмов, способствующих расстройствам, интересно найти общий процесс между двумя разными генами на молекулярном уровне, который может лежать в основе поведенческих изменений » . сказала Меган Конроу-Грэм, доктор философии, первый автор и доктор медицинских наук. кандидат в Школе медицины и биомедицинских наук Джейкобса в UB.

Опубликованная сегодня в журнале Brain статья посвящена ADNP и POGZ, двум генам фактора риска РАС/ИД, занимающим первое место. Исследование показывает, что мутации в этих генах приводят к аномальной активации и сверхэкспрессии генов иммунного ответа и генов типа иммунных клеток в мозге, называемых микроглией.

«Наше открытие открывает возможность нацеливания на микроглию и иммунные гены для лечения РАС/ИД, но многое еще предстоит изучить, учитывая гетерогенность и сложность этих нарушений головного мозга», — сказал Чжэнь Янь, доктор философии, старший автор и выдающийся исследователь SUNY. Профессор кафедры физиологии и биофизики школы Джейкобса.

Ученые UB обнаружили, что мутации в двух изученных генах активируют микроглию и вызывают сверхэкспрессию иммунных генов в мозге. Предполагаемым результатом является аномальная функция синапсов в головном мозге, характерная для РАС/ИД.

Исследование включало исследования посмертной ткани головного мозга людей с РАС/ИД, а также исследования на мышах, у которых ADNP и POGZ были подавлены вирусной доставкой малой интерференционной РНК. Эти мыши демонстрировали нарушение когнитивных функций, таких как пространственная память, память распознавания объектов и долговременная память.

Ослабление репрессивной функции

«В нормальных условиях клетки центральной нервной системы не должны экспрессировать большое количество генов, активирующих иммунную систему», — сказал Конроу-Грэм. «ADNP и POGZ работают над репрессией этих генов, чтобы воспалительные пути не активировались постоянно, что могло бы повредить окружающие клетки. Когда эта репрессия ослабевает, эти иммунные и воспалительные гены могут экспрессироваться в больших количествах».

Активированные гены в префронтальной коре мыши, вызванные дефицитом ADNP или POGZ, активировали провоспалительный ответ.

«Это согласуется с тем, что мы наблюдаем в активированных генах в префронтальной коре людей с РАС/ИД», — сказал Конроу-Грэм. Префронтальная кора — это часть мозга, отвечающая за исполнительные функции, такие как познание и эмоциональный контроль.

Мутировавшие гены также активируют глиальные клетки в головном мозге, называемые микроглией, которые служат опорными клетками для нейронов и выполняют иммунную функцию в головном мозге; они составляют 10-15% всех клеток головного мозга.

Чувствительная микроглия

«Микроглии очень чувствительны к патологическим изменениям в центральной нервной системе и являются основной формой активной иммунной защиты для поддержания здоровья мозга», — пояснил Ян. «Аберрантная активация микроглии, которую мы демонстрируем, происходит в результате дефицита ADNP или POGZ, может привести к повреждению и потере синапсов и нейронов».

Исследователи надеются, что будущие исследования определят, может ли хроническое нейровоспаление напрямую способствовать, по крайней мере, некоторым случаям РАС/ИД, в которых нацеливание на микроглию или воспалительные сигнальные пути может оказаться полезным лечением.

Исследователи отметили, что клиническая картина как РАС, так и ИД невероятно разнообразна. Значительные различия также, вероятно, присутствуют в механизмах, ответственных за симптомы РАС и/или ID.

«Мы обнаружили, что изменения в двух генах риска приводят к конвергентному механизму, который, вероятно, включает иммунную активацию», — сказал Конроу-Грэм. «Однако это, вероятно, не относится ко всем людям с РАС/ИД. При разработке клинических испытаний для оценки эффективности лечения, я думаю, наше исследование подчеркивает важность учета генетических факторов, связанных с РАС/ИД человека».

Исследование является кульминацией докторской диссертации Конроу-Грэма. Работа; теперь она вернулась, чтобы закончить последние два года обучения на степень доктора медицины в школе Джейкобса. Она описала свой опыт получения степени доктора медицины и доктора философии. как чрезвычайно дополняющие друг друга.

Иммунная система играет роль

«Мои тренировки на каждом уровне были очень полезными, дополняя другие», — сказала она. «Когда я начал свою докторскую диссертацию, я прошел двухлетнее обучение доктору медицины, поэтому я был знаком с основами физиологии, анатомии и патологии. Благодаря этому я смог привнести более широкую перспективу в свои исследования в области неврологии. определить, какую роль может играть иммунная система. До этого наша лаборатория на самом деле не исследовала пути, связанные с иммунологией, поэтому эта информация была действительно полезной».

Она добавила, что многому научилась у всех своих коллег по лаборатории Яна, включая преподавателей, лаборантов и других студентов. «Я изучила так много технических навыков, которые никогда не использовала до прихода в лабораторию, благодаря самоотверженности сотрудников лаборатории для моего обучения», — сказала она.

Ее опыт работы за лабораторным столом над фундаментальными научными исследованиями, лежащими в основе нейропсихиатрических расстройств, определенно повлияет на ее работу в качестве клинициста.

«Я планирую продолжить карьеру детского и подросткового психиатра, чтобы иметь возможность напрямую работать с этой группой пациентов», — сказала она. «Теперь мы узнаем, что лучший уход может быть обеспечен за счет индивидуального медицинского подхода с учетом генетики, психосоциальных факторов и других факторов. Возможность очень глубоко погрузиться в область психиатрической генетики была привилегией, которая Надеюсь, это поможет мне обеспечить наилучший уход за пациентами».

Когда РАС сочетается с умственной отсталостью, причиной может быть конвергентный механизм двух генов риска высшего ранга

В тренде