В 2017 году Синди Сазерленд сильно простудилась, от которой не могла избавиться. После непрекращающегося кашля в течение нескольких недель она обратилась за неотложной помощью и сделала рентген грудной клетки. Когда врач поделился с ней результатами, он спросил: «Вы когда-нибудь слышали о фиброзе легких?» Синди заплакала, потому что знала, что означают эти слова. Ее бабушка умерла от фиброза легких в возрасте 62 лет. Ее мать умерла от него в 58 лет, а сестра — в 48 лет.
Прогрессирующее заболевание легких может быть вызвано множеством причин: аутоиммунными заболеваниями, лучевой терапией, приемом определенных лекарств или химиотерапевтических средств, токсинами, такими как асбест или угольная пыль, и факторами окружающей среды, такими как плесень. Недавно исследователи начали осознавать, что подгруппа случаев может быть связана с генетикой.
Некоторые пациенты с легочным фиброзом имеют укороченные теломеры — колпачки на концах хромосом, которые защищают клетки от старения. Выявление таких пациентов имеет решающее значение, поскольку в их случае некоторые методы лечения, например иммуносупрессивная терапия, могут быть опасными.
«Я думаю, что это происходит гораздо чаще, чем мы думаем», — сказал он. говорит пульмонолог Сазерленда Ева Кармона Поркера, доктор медицинских наук. Она является частью большой междисциплинарной команды в клинике Мэйо, которая разрабатывает новые способы выявления и лечения случаев легочного фиброза, вызванного укороченными теломерами.
«Это новая территория» говорит доктор Кармона Поркера. «Хорошо то, что в Мэйо мы можем предложить нашим пациентам генетическое тестирование и тестирование теломер для классификации, лечения и подготовки к осложнениям, связанным с теломерами. биологические расстройства.»
Редкое и сложное заболевание
Нарушения биологии теломер — это редкие заболевания, вызванные мутациями, которые ускоряют укорочение теломер. Пациенты с этими расстройствами подвержены различным возрастным заболеваниям, включая легочный фиброз, недостаточность костного мозга, остеопороз, рак и фиброз печени. У многих, но не у всех пациентов наблюдаются внешние признаки преждевременного старения, такие как преждевременное поседение волос или ломкость ногтей.
Гематолог Мринал Патнаик, M.B.B.S., впервые столкнулся с этими расстройствами, будучи ординатором в начале 2000-х годов. Пациент лет тридцати с полностью седыми волосами поступил со злокачественной опухолью в клинику рака головы и шеи, где проходил обучение доктор Патнаик. Врачи не осознавали, что у него нарушение биологии теломер. Больной умер через месяц от полной недостаточности костного мозга.
«Это действительно ранило меня глубоко внутри», — сказал он. говорит доктор Патнаик. «Я чувствовал, что очень много таких пациентов будут приходить в разные клиники, и если бы я не выступил и не разработал для них программу, не обучил всех своих коллег и не организовал инфраструктуры, мы увидим, что пострадает гораздо больше пациентов».
С помощью Центра индивидуализированной медицины клиники Майо доктор Патнаик в 2017 году открыл Клинику теломерных биологических расстройств в кампусе Рочестера, штат Миннесота. Клиника носит многопрофильный характер и опирается на опыт гематологов, онкологи, пульмонологов, специалистов по печени, фармацевты, молекулярные биологи и генетические консультанты. На сегодняшний день в клинике приняли более 100 пациентов с укороченными теломерами.
«Мы входим в число крупнейших клиник по лечению биологических заболеваний теломер у взрослых в стране», — сказал он. — говорит доктор Патнаик, который планирует открыть аналогичные клиники в Аризоне и Флориде.
Нет идеального способа
Наиболее частым проявлением нарушения биологии теломер является фиброз легких, рубцевание легочной ткани, из-за которого может быть затруднено дыхание. По мере того как теломеры становятся все короче и короче, хромосомы, которые они призваны защищать, могут распутываться и изнашиваться, как шнурок, потерявший защитный колпачок. Со временем теломеры становятся настолько короткими, что клетки перестают делиться — этот процесс известен как старение. Эти стареющие клетки выделяют множество химических веществ, которые действуют как вспышки, вызывая воспалительные изменения, которые повреждают и утолщают легкие.
Исследователи клиники Мэйо надеются, что, диагностируя и леча заболевание на более раннем этапе, они смогут улучшить результаты лечения пациентов.
Нарушения биологии теломер обычно диагностируются путем поиска укороченных теломер и тестирования на генетические мутации. «Со временем были разработаны различные методы измерения длины теломер, и у каждого из них есть плюсы и минусы», — говорит он. говорит молекулярный биолог Алехандро Феррер, доктор философии. «По сути, не существует идеального способа сделать это».
Один из наиболее распространенных методов измерения теломер включает метод, известный как Flow FISH, при котором каждая теломера помечается флуоресцентным маркером, а затем подается в машину, которая количественно определяет среднее количество флуоресценции по всем теломерам на всех хромосомах. клетка. Другие методы включают секвенирование для подсчета повторяющихся последовательностей оснований TTAGGG, составляющих каждую теломера, и снова усреднение результата.
«Однако в этой области хорошо известно, что дело не в том, что все теломеры становятся короче одновременно; всего лишь одна или две теломеры, упавшие ниже определенного порога, могут вызвать заболевание», — сказал он. говорит доктор Феррер. «Если вы полагаетесь на метод, использующий среднее значение, вы можете пропустить такие случаи».
Доктор Феррер и его коллеги из клиники Мэйо и за ее пределами разработали специализированный метод секвенирования под названием «Телогатор», позволяющий оценить кратчайшую длину теломер каждой хромосомы.
«Этот тест может иметь диагностическую, прогностическую и терапевтическую ценность», — говорит доктор Патнаик.
Ответы, наконец
Даже несмотря на ограничения текущих тестов, Клиника биологии теломер оказывает положительное влияние на пациентов. Сазерленд впервые посетила клинику в 2020 году и узнала, что в среднем длина ее теломер упала ниже первого процентиля. «Доктор. Патнаик сказал, что это самые короткие теломеры, которые он когда-либо видел». она вспоминает. Генетическое тестирование показало, что у Сазерленда была мутация в гене TERT, который кодирует белок теломераза, отвечающий за поддержание теломер.
По оценкам команды Мэйо, они идентифицировали вариант, вызывающий заболевание, в гене, связанном с теломерами только у 40% пациентов. Во многих случаях они обнаруживали генетические изменения, которые могут вызывать или не вызывать заболевание (так называемые варианты неизвестного значения), и проводили функциональные исследования в лаборатории, чтобы классифицировать влияние этих вариантов.
Сазерленд говорит, что почувствовала облегчение, когда узнала, что у нее генетическая мутация. «Вы всегда ищете причину, причину, объяснение тому, почему это произошло. Почему моя бабушка, моя мать и моя сестра умерли от этой ужасной болезни в таком молодом возрасте?»
Но это чувство облегчения быстро сменилось дурным предчувствием для матери пятерых детей.
Нарушения биологии теломер подвержены тревожному типу генетического наследования, известному как генетическое предвосхищение. Заболевание имеет тенденцию становиться более тяжелым и проявляться в более раннем возрасте, поскольку мутация и укороченные теломеры передаются от одного поколения к другому. В результате Сазерленд беспокоилась не только о том, что она передала это заболевание своим детям, но и о том, что они могут унаследовать форму болезни, гораздо более тяжелую, чем та, которую пережила она сама.
«Эти результаты имеют последствия для членов семьи», — сказал он. говорит доктор Кармона Поркера. «Мы можем посоветовать пациентам: не курить, не подвергаться воздействиям, которые могут вызвать более серьезные травмы, помнить об определенных симптомах. И мы можем начать лечить их раньше антифиброзными препаратами, которые могут замедлить прогрессирование заболевания».
Сазерленд принимает антифиброзные препараты последние шесть лет. Хотя она часто чувствует одышку, в свои 65 лет у нее еще есть силы присматривать за внуками.
Недавно генетическое тестирование не выявило наследственных мутаций в ее генеалогическом древе.
