Исследование Ludwig Cancer Research показало, что рецидивирующие опухоли агрессивного рака мозга — мультиформной глиобластомы (GBM) — вырастают из фиброзных рубцов злокачественных предшественников, уничтоженных такими вмешательствами, как радиотерапия, хирургия и иммунотерапия.
Под руководством Йоханны Джойс, Спенсера Уотсона и выпускника Аноек Зомер из Ludwig Lausanne и опубликованного в текущем выпуске Cancer Cell (где оно представлено на обложке) исследования описывается, как эти рубцы способствуют повторному росту опухолей, и определяются лекарственные мишени для саботажа их злокачественной поддержки. Оно также демонстрирует эффективность такой комбинированной терапии в доклинических испытаниях с использованием мышиных моделей ГБМ.
«Мы определили фиброзное рубцевание как ключевой источник рецидива ГБМ после терапии , показав, как оно создает защитную нишу для повторного роста опухоли», — сказал Джойс. «Наши результаты показывают, что блокирование процесса рубцевания в мозге путем добавления антифиброзных агентов к текущим стратегиям лечения может помочь предотвратить рецидив глиобластомы и улучшить результаты терапии».
Существует большая потребность в таких вмешательствах. ГБМ является наиболее распространенной и агрессивной формой рака мозга у взрослых. Несмотря на значительные усилия по разработке эффективных методов лечения рака, средняя продолжительность жизни пациентов остается около 14 месяцев после постановки диагноза.
Истоки текущего исследования восходят к 2016 году, когда лаборатория Джойса сообщила в журнале Science о своем исследовании на мышиных моделях стратегий преодоления резистентности к перспективной иммунотерапии для лечения ГБМ. Эта экспериментальная терапия, которая подавляет сигнализацию рецептора колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R) и которая сегодня проходит оценку в клинических испытаниях, нацелена на иммунные клетки, известные как макрофаги и их версии, находящиеся в мозге, микроглии, которые манипулируются клетками ГБМ для поддержки роста и выживания опухоли.
Лаборатория Джойса продемонстрировала, что ингибирование CSF-1R перепрограммирует эти иммунные клетки в противоопухолевое состояние и, таким образом, вызывает значительную регрессию опухоли. Однако, как показало исследование Science , примерно у половины мышей наблюдается рецидив после первоначального ответа на терапию. «Самым примечательным в этом наблюдении было то, что каждый раз, когда опухоль мозга рецидивировала после иммунотерапии, она вырастала прямо рядом со шрамом, который образовался на исходном месте опухоли», — сказала Джойс.
В текущем исследовании Джойс, Уотсон, Зомер и их коллеги изучили образцы опухолей, полученные от пациентов, проходящих терапию ГБМ, и показали, что фиброзное рубцевание происходит и после терапии у людей, и что оно также связано с рецидивом опухоли. Они также показали, что фиброзное рубцевание происходит в ответ не только на иммунотерапию, но и после хирургического и радиологического удаления опухолей.
Чтобы изучить, как фиброз способствует рецидиву, исследователи применили комплекс передовых технологий для анализа клеточной и молекулярной географии рубцов и микросреды рецидивирующих опухолей.
Эти технологии включают анализ глобальной экспрессии генов в отдельных клетках, комплексный анализ белков в тканях, а также рабочий процесс и набор аналитических методов на базе искусственного интеллекта для пространственного анализа тканей, называемый гиперплексной иммунофлуоресцентной визуализацией (HIFI). Недавно разработанная Уотсоном и коллегами в лаборатории Джойса, HIFI позволяет одновременно визуализировать несколько молекулярных маркеров внутри и вокруг клеток в широких поперечных сечениях тканей, что позволяет создавать гранулярные карты микросреды опухоли.
«Примененные вместе, эти передовые методы позволили нам увидеть, как именно формируются фиброзные рубцы», — сказал Уотсон. «Они показали, что фиброз служит своего рода защитным коконом для остаточных раковых клеток и переводит их в состояние покоя, в котором они в значительной степени устойчивы к терапии. Мы обнаружили, что он также защищает их от наблюдения и устранения иммунной системой».
Комплексный анализ микросреды тканей после терапии показал, что потомки клеток, связанных с кровеносными сосудами, питающими опухоль, функционально изменяются и становятся похожими на фибробласты — клетки, продуцирующие волокна, которые обычно участвуют в заживлении ран.
Эти периваскулярные фибробластоподобные клетки (PDFL) разветвляются по области, ранее занятой регрессирующей опухолью, где они опосредуют образование фиброзных рубцов. Исследователи обнаружили, что эти клетки особенно активируются нейровоспалением и иммунными факторами, известными как цитокины, в частности, одним из них, называемым трансформирующим фактором роста-β (TGF-β).
«Чтобы выяснить, может ли воздействие на фиброзные рубцы улучшить результаты терапии ГБМ, мы разработали схему лечения с использованием существующих препаратов для блокирования сигнализации TGF-β и подавления нейровоспаления в сочетании с ингибированием CSF-1R и оценили ее в доклинических испытаниях с использованием мышиных моделей ГБМ», — сказал Джойс.
«Мы также рассчитали время проведения этих дополнительных процедур так, чтобы они совпадали с периодом максимальной активации PDFL, выявленным в ходе наших исследований. Наши результаты показывают, что комбинация препаратов подавляла фиброзное рубцевание, уменьшала количество выживших опухолевых клеток и увеличивала выживаемость пролеченных мышей по сравнению с контрольной группой».
Исследователи предполагают, что подходы к ограничению фиброзного рубцевания могут значительно улучшить результаты для пациентов с ГБМ, получающих хирургическую, лучевую или макрофагальную терапию. Они отмечают, что дополнительные исследования, вероятно, дадут еще лучшие лекарственные мишени для такой комбинированной терапии.
