Совместное исследование с участием Медицинского колледжа Бэйлора, Кембриджского университета и Медицинской школы Университета Эксетера выявило новый ген, связанный с ожирением и неадекватным поведением. Данные показывают, что редкие мутации в гене рецептора серотонина 2C играют роль в развитии ожирения и дисфункционального поведения у людей и животных моделей. Выводы, опубликованные в журнале Nature Medicine , имеют как диагностическое, так и терапевтическое значение.
«Серотонин — это химическое вещество, вырабатываемое в мозге, которое действует как нейротрансмиттер, то есть передает сообщения от одной части мозга к другой. Серотонин передает сообщение, связываясь с клетками мозга, несущими серотониновые рецепторы. Эти клетки мозга участвуют в различные функции, включая настроение, аппетит и некоторые виды социального поведения, среди прочего», — сказал соавтор, доктор Юн Сюй, профессор педиатрии — питания и молекулярной и клеточной биологии в Бэйлоре.
В текущем исследовании лаборатория Сюй и лаборатория доктора И. Садафа Фаруки из Кембриджского университета совместно исследовали роль одного из рецепторов серотонина, а именно рецептора серотонина 2C, в регуляции веса и поведения. Объединив индивидуальный опыт каждой лаборатории — базовые и генетические исследования на животных в лаборатории Сюй и генетику человека в лаборатории Фаруки — команда смогла доказать, что рецептор серотонина 2C является важным регулятором массы тела и определенного поведения.
Проект начался с обнаружения того, что у некоторых детей с тяжелым ожирением были обнаружены редкие мутации или варианты гена рецептора серотонина 2C. Исследователи выявили 13 различных вариантов, связанных с ожирением, у 19 неродственных людей. Дальнейшая характеристика вариантов показала, что 11 из них вызывают потерю функции рецептора.
«Люди с вариантами потери функции имели гиперфагию или чрезмерный аппетит, некоторую степень неадекватного поведения и эмоциональную лабильность, которая относится к быстрым, часто преувеличенным изменениям настроения, включая сильные эмоции, такие как неконтролируемый смех или плач, или повышенная раздражительность или характер, — сказал Сюй.
Исследователи обнаружили, что животные модели, несущие одну из человеческих мутаций потери функции, также страдали ожирением, что подтвердило подозрение группы о том, что мутации потери функции гена рецептора серотонина 2C были связаны с ожирением.
«Это важное открытие с диагностической точки зрения», — сказал Сюй. «Мы предлагаем включить ген рецептора серотонина 2C в диагностические генные панели для выявления тяжелого детского ожирения».
Кроме того, команда определила механизм, с помощью которого такие мутации могут привести к ожирению. «Мы обнаружили, что рецептор серотонина 2C необходим для поддержания нормальной активности нейронов POMC в гипоталамусе», — сказал Сюй. «Когда рецептор имеет мутацию с потерей функции, активность возбуждения нейронов POMC нарушается, в результате чего животные переедают и страдают ожирением. Для подавления переедания требуется нормальная активность этих нейронов».
Исследователи также работали с моделью мыши, чтобы изучить связь между мутациями потери функции и поведением.
«Мы подтвердили, что мутация привела к снижению общительности и повышению агрессии у мышей», — сказал Сюй. «До этих открытий было мало доказательств того, что рецептор серотонина 2C необходим для поддержания нормального поведения и предотвращения агрессии. Мы заинтересованы в изучении механизма».
На уровне трансляции результаты показывают, что пациенты, у которых развивается ожирение из-за мутации с потерей функции этого гена, могут получить пользу от соединений, которые могут обойти дефицит мутантного рецептора, таких как сетмеланотид, воздействуя непосредственно на нижестоящие пути. . Для проверки этого подхода необходимо провести дальнейшие исследования.
Теги: ожирение
