Исследователи идентифицируют долгожданный активатор сигма-рецепторов в клетках человека, отмечая важный прогресс в клеточной биологии.
Клетки связываются через сложные механизмы, которые обычно включают рецепторы и лиганды, которые связываются с ними. Эндогенные лиганды, вырабатываемые организмом, были идентифицированы для подавляющего большинства клеточных рецепторов, помогая объяснить существование и функционирование рецептора. Но в случае рецепторов сигма-1, которые взаимодействуют с разнообразным набором психоактивных препаратов, эндогенный лиганд остается неуловимым. Теперь исследователи из Школы медицины им. Льюиса Каца в Университете Темпл (LKSOM), в сотрудничестве с учеными из Кембриджского университета, показывают, что холин, важнейшее питательное вещество, которое функционирует в обмене веществ, является эндогенным активатором рецепторов сигма-1, отмечая важный прогресс в клеточной биологии.
«Рецепторы сигма-1 являются мишенями для психоактивных препаратов, которыми обычно злоупотребляют», — объяснил Юджен Брайлойу, доктор медицинских наук, адъюнкт-профессор Центра исследований злоупотребления психоактивными веществами (CSAR) в ЛКСОМ и ведущий автор нового отчета. «Теперь мы показываем, что холин не только является физиологическим активатором этих рецепторов, но и функционирует в качестве второго мессенджера, передавая внутриклеточные сигналы от рецепторов сигма-1 к их мишеням». Результаты были опубликованы онлайн в журнале Cell Reports .
По словам Мэри Э. Абуд, доктора философии, профессора CSAR и соавтора нового исследования, ученые в течение десятилетий искали эндогенный лиганд для рецепторов сигма-1. «Сигма-1 первоначально было предложено, чтобы быть опиоидных рецепторов, так как опиоидные препараты связываются с сигма-1, но личность эндогенного активатора был спорным.»
Доктор Браилою и его коллеги из Университета Темпл и Томас Джефферсон вместе с сотрудником и старшим исследователем доктором Колином У. Тейлором, профессором кафедры фармакологии в Кембриджском университете, сузили свой поиск эндогенного лиганда до холина на основе общих для него характеристик с известными фармакологическими лигандами сигма-1, особенно его аминной структурой и ацильной цепью. Их прогноз оказался верным, когда холин был протестирован в нейрональных клетках, где он функционировал точно так, как ожидалось для эндогенного лиганда: он полностью вытеснил пентазоцин, лиганд с высокой аффинностью и селективностью к сигма-1, а затем произвел внутриклеточное действие и быстро диссоциировал от рецептора.
Внутриклеточное действие холина имитирует действие 1,4,5-трифосфатных рецепторов инозита (IP3R), которые стимулируют высвобождение кальция из внутриклеточных резервуаров. IP3R регулируются рецепторами сигма-1. Холиновая активация сигма-1 усиливает высвобождающее кальций действие IP3R. Далее исследователи показали, что холин активирует рецепторы сигма-1 после его поглощения транспортерами в синапсах, коммуникационных соединениях между нейронами.
«Наша работа показывает, что рецепторы, которые стимулируют образование IP3, также стимулируют расщепление другого липида, фосфатидилхолина», — объяснил доктор Тейлор. «До сих пор считалось, что холин, полученный в результате этой реакции, является побочным продуктом, но новые результаты показывают, что холин работает вместе с IP3, способствуя высвобождению кальция».
Затем исследователи планируют протестировать другие лекарства и молекулы, которые связываются с рецепторами сигма-1 , чтобы лучше понять физиологические и потенциальные психологические эффекты активации сигма-1.
