Исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай достигли более глубокого понимания нюансов роли ингибиторов или модуляторов JAK в воспалении различных типов клеток и тканей. Их результаты показывают, что необходим более точный подход, чтобы потенциально расширить использование ингибиторов JAK для более широкого спектра аллергических и воспалительных заболеваний.
Подробности результатов были опубликованы в журнале Cell в статье под названием «Сенсорные нейроны способствуют иммунному гомеостазу в легких».
JAK1 — ключевой белок в организме, который поддерживает клеточную связь и контролирует иммунную систему. Он входит в группу белков, которые передают сигналы снаружи клетки внутрь. Контроль активности JAK1 также важен при лечении таких заболеваний, как ревматоидный артрит и некоторые виды рака.
Современные ингибиторы JAK хорошо действуют против воспаления при таких заболеваниях, как экзема, но исследование предполагает необходимость более тонкого подхода к модуляции активности JAK при таких заболеваниях, как астма. Потенциальный сдвиг в сторону усиления, а не блокирования активности JAK в нейронах легких может стать преобразующей стратегией, отличной от традиционных ингибиторов JAK, которые в основном нацелены на иммунные клетки, говорят исследователи.
В рамках работы мышь, имеющая специфичную для пациента мутацию в гене JAK1, выявила, как этот мутантный белок вызывает заболевание и как его потенциально можно использовать для более широкого терапевтического использования. Исследование показало, что активированная передача сигналов JAK1 оказывает тканеспецифическое действие, включая неожиданную иммунорегуляторную роль в сенсорных нейронах легких, где она подавляет воспаление легких.
«Это может объяснить, почему селективные ингибиторы JAK1, хотя и очень успешны при атопическом дерматите, не нашли применения в лечении астмы, и подразумевает, что передача сигналов JAK1 оказывает различные или даже противоположные эффекты в разных типах клеток и тканях», — говорит ведущий автор исследования Брайан Ким, доктор медицинских наук. , MTR, FAAD, профессор дерматологии Сола и Клары Кест, заместитель председателя по исследованиям и директор Центра нейровоспалений и чувствительности Марка Лебволя на горе Икан-Синай.
В исследовании использовался тип мутации увеличения функции JAK1 (GOF), о которой впервые сообщил соавтор исследования Стюарт Терви, MBBS, DPHIL, FRCPC в 2017 году, у пациентов с иммунодисрегуляторным и гиперэозинофильным синдромом, характеризующимся тяжелой экземой и астмой. .
Мутация JAK1 GOF — это изменение в гене, кодирующем белок JAK1, что делает его более активным, чем обычно. Эта повышенная активность может привести к сверхактивным иммунным реакциям и вызвать проблемы со здоровьем, такие как аутоиммунные заболевания или рак.
«Как педиатр, я начал эту работу с обязательства найти диагноз и лечение для семьи, у трех членов которой была тяжелая экзема, астма и другие аллергические проявления. Оказалось, что они были первыми людьми в мире, у которых было признано наличие этого заболевания. генетическое изменение, вызывающее усиление функции JAK1», — говорит доктор Терви, профессор отделения иммунологии кафедры педиатрии медицинского факультета и заведующий кафедрой канадских исследований в области педиатрической медицины Детской больницы Британской Колумбии и Университета Британской Колумбии, Ванкувер. , Канада.
«Публикация, возглавляемая доктором Кимом и его командой на горе Синай, является ярким примером глобального совместного трансляционного исследования, в котором они начали с этой единственной семьи и теперь добились фундаментального понимания взаимодействия между иммунной системой человека и нервной системой. Это точная медицина на практике».
Предыдущие исследования доктора Кима и его команды показали, что передача сигналов JAK1, обычно отвечающая за регуляцию воспалительной реакции иммунных клеток, также присутствует в нейронах и контролирует ощущение зуда. В своем новом исследовании доктора. Ким и Терви создали мышей с той же генетической мутацией, что и у пациентов, чтобы лучше понять, почему ингибиторы JAK1 действуют при некоторых аллергических и воспалительных состояниях.
В нейронах легких мышей мутантный белок JAK1 уменьшал воспаление, вызванное воздействием плесени, путем выработки веществ, подавляющих воспаление. Тем не менее, у мышей по-прежнему наблюдалось такое же состояние кожи, как и у первоначальных пациентов, что указывает на то, что передача сигналов JAK1 оказывает разные эффекты в разных клетках и даже в пределах одного и того же типа клеток в разных частях тела.
«Лучшее понимание передачи сигналов JAK в различных частях тела не только помогает нам открыть что-то новое в биологии, но также дает нам представление о том, как лекарства JAK могут использоваться в развивающейся сфере инновационных методов лечения», — говорит доктор Ким.
Далее исследователи планируют изучить, как дополнительные гены на пути JAK могут также влиять на тканеспецифичные закономерности заболеваний.
«Например, другой белок, STAT6, находится дальше по пути JAK1. Доктор Терви обнаружил пациентов с мутациями в этих генах, у которых также развиваются аналогичные аллергические состояния. Однако вопрос о том, могут ли эти конкретные мутации влиять на терапевтические стратегии конкретных заболеваний, остается очень открытым захватывающая область исследований», — говорит доктор Ким.
