Нацеливание на метаболизм железа в клетках иммунной системы может предложить новый подход к лечению системной красной волчанки (СКВ) — наиболее распространенной формы хронического аутоиммунного заболевания волчанки.
Многопрофильная группа исследователей из Медицинского центра Университета Вандербильта обнаружила, что блокирование рецептора поглощения железа снижает патологию заболевания и способствует активности противовоспалительных регуляторных Т-клеток в мышиной модели СКВ. Результаты были опубликованы 13 января в журнале Science Immunology .
Волчанка, включая СКВ, возникает, когда иммунная система атакует собственные здоровые ткани человека, вызывая боль, воспаление и повреждение тканей. Волчанка чаще всего поражает кожу, суставы, головной мозг, легкие, почки и кровеносные сосуды. По данным Американского фонда волчанки, около 1,5 миллиона американцев и 5 миллионов человек во всем мире болеют волчанкой.
Лечение волчанки направлено на контроль симптомов, снижение атаки иммунной системы на ткани и защиту органов от повреждений. В 2011 году для лечения СКВ был одобрен только один таргетный биологический препарат — белимумаб.
«Это была настоящая проблема — разработать новые методы лечения волчанки», — сказал Джеффри Ратмелл, доктор философии, профессор патологии, микробиологии и иммунологии и заведующий кафедрой иммунобиологии Корнелиуса Вандербильта. «Популяция пациентов и заболевание неоднородны, что затрудняет разработку и проведение клинических испытаний».
Группа Ратмелла давно интересовалась волчанкой как частью более широких усилий по пониманию механизмов аутоиммунитета.
Когда научный сотрудник Келси Восс, доктор философии, начала изучать метаболизм Т-клеток при волчанке, она заметила, что железо, по-видимому, является «общим знаменателем во многих проблемах с Т-клетками», сказала она. Она также была заинтригована тем фактом, что Т-клетки пациентов с волчанкой имеют высокий уровень железа, даже несмотря на то, что пациенты часто страдают анемией.
«Было неясно, почему в Т-клетках было много железа или что это значило», — сказал Восс, первый автор статьи в журнале Science Immunology.
Чтобы изучить метаболизм железа в Т-клетках при волчанке, Восс и Ратмелл использовали опыт других исследователей из VUMC:
- Эрик Скаар, доктор философии, и его команда имеют опыт в изучении железа и других металлов;
- Эми Мейджор, доктор философии, и ее группа представили модель СКВ на мышах; и
- Мишель Ормсет, доктор медицинских наук, MSCI, и ее команда привлекли пациентов с СКВ для предоставления образцов крови.
Во-первых, Восс использовал экран редактирования генома CRISPR для оценки генов обработки железа в Т-клетках. Она определила рецептор трансферрина, который импортирует железо в клетки, как критический для воспалительных Т-клеток и ингибирующий для противовоспалительных регуляторных Т-клеток.
Исследователи обнаружили, что рецептор трансферрина был более сильно экспрессирован на Т-клетках мышей, склонных к СКВ, и Т-клетках пациентов с СКВ, из-за чего клетки накапливали слишком много железа.
«Мы видим, что из-за этого возникает множество осложнений — митохондрии не функционируют должным образом, а другие сигнальные пути изменяются», — сказал Восс.
Антитело, которое блокирует рецептор трансферрина, снижает уровень внутриклеточного железа, ингибирует активность воспалительных Т-клеток и повышает активность регуляторных Т-клеток. Лечение мышей, склонных к СКВ, антителом уменьшало патологию почек и печени и повышало выработку противовоспалительного фактора ИЛ-10.
«Было действительно удивительно и интересно обнаружить разные эффекты рецептора трансферрина в разных типах Т-клеток», — сказал Восс. «Если вы пытаетесь воздействовать на аутоиммунное заболевание, воздействуя на функцию Т-клеток, вы хотите ингибировать воспалительные Т-клетки, но не наносить вред регуляторным Т-клеткам. Это именно то, что делает воздействие на рецептор трансферрина».
В Т-клетках пациентов с волчанкой экспрессия рецептора трансферрина коррелирует с тяжестью заболевания, а блокирование рецептора in vitro увеличивает продукцию IL-10.
Исследователи заинтересованы в разработке антител к рецептору трансферрина, которые специфически связываются с Т-клетками, чтобы избежать любых потенциальных нецелевых эффектов (рецептор трансферрина опосредует поглощение железа во многих типах клеток). Они также заинтересованы в изучении деталей своего неожиданного открытия, что блокирование рецептора трансферрина усиливает регуляторную активность Т-клеток.
