Иммунотерапия рака основана на задействовании иммунной системы пациента, но она все еще далека от использования всего арсенала естественных защитных сил организма. Фактически, большинство таких методов лечения опираются на один тип иммунной защиты: способность Т-клеток бороться с опухолью. Новое исследование Института науки Вейцмана, опубликованное в журнале Cell , прокладывает путь к иммунотерапии, которая будет использовать другое, ранее не использовавшееся оружие иммунной системы: естественные антитела.
Антитела — это белки, вырабатываемые другим набором иммунных клеток, В-лимфоцитами, для нейтрализации конкретных угроз. «Теперь мы показали, что иммунная система больных раком может вырабатывать антитела против опухолей», — говорит профессор Зив Шульман из отдела иммунологии Вейцмана, который возглавлял исследовательскую группу вместе с профессором Ирит Саги из отдела биологической регуляции института. «Эти естественные антитела обладают нереализованным терапевтическим потенциалом», — говорит Саги. «Необходимы дополнительные исследования, чтобы применить их в будущих методах лечения или в качестве диагностических реагентов».
В последние несколько лет в раковых опухолях часто находили встречающиеся в природе антитела, но их цель была неизвестна; они вполне могли быть созданы организмом без какой-либо связи с раком. Однако косвенные данные свидетельствовали о том, что они действительно оказывают какое-то противоопухолевое действие: у пациентов, которые выживают дольше других и более чувствительны к противоопухолевым препаратам, в опухолях обнаруживаются более высокие концентрации В-клеток, продуцирующих антитела. Тем не менее, не было никакого способа определить, способствуют ли эти клетки и вырабатываемые ими антитела повышению выживаемости, и если да, то как они достигают этого.
Возможность изучить этот вопрос представилась, когда доктор Рой Д. Мазор, врач, приехал к Вейцману, чтобы защитить докторскую диссертацию. исследования в лаборатории Шульмана, которая специализируется на свойствах и функциях В-клеток. Чтобы изучить мишени антител при раке, Мазор и Шульман объединили усилия с Саги, чья лаборатория имеет опыт создания клеточных моделей инвазивных раковых заболеваний, а также изучения механизмов антител в естественных условиях. Мазор принес образцы раковых опухолей яичников в лаборатории Шульмана и Саги. Образцы, взятые хирургическим путем у нескольких десятков женщин, были предоставлены профессором Рамом Эйтаном из Медицинского центра Рабина.
Затем последовали почти шесть лет исследований, в ходе которых Мазор и другие ученые из Вейцмана и других стран доказали, что естественные антитела в раковой ткани целенаправленно атакуют опухоль, точно связываясь с ее молекулами. Затем исследователи секвенировали геномы внутриопухолевых В-клеток и идентифицировали различные генные сегменты, кодирующие антитела, которые связываются с опухолью.
Возможно, самое главное, им удалось идентифицировать из тысяч белков в раковых клетках молекулу, на которую нацелены недавно идентифицированные антитела: фермент под названием MMP14 (MT1-MMP), мембраносвязанную протеазу. В здоровом организме этот похожий на ножницы фермент играет важную роль в ремоделировании тканей, например, во время регенерации или заживления ран. При раке он действует в микроокружении опухоли и выходит из-под контроля, прорезая матрикс вокруг раковых клеток и, таким образом, помогая им проникать в окружающие ткани и распространяться в другие органы, вызывая метастазирование. Исследователи обнаружили, что опухоли яичников в их исследовании содержали аномально высокие уровни фермента MMP14.
При атаке этого фермента некоторые антитела претерпели своего рода эволюцию: они накопили мутации, которые улучшили их приспособление к опухоли и, в частности, к этому ферменту. «Мы не ожидали увидеть такую эволюцию в отношении рака», — говорит Шульман. «Обычно известно, что эти изменения происходят при инфекционных заболеваниях, при которых антитела постепенно приобретают мутации, которые помогают им лучше уничтожать патоген. Но рак — это часть собственной ткани пациента или то, что известно как «я» в контексте иммунной системы. .»
Сам факт, что антитела направлены на один из собственных ферментов организма, удивителен. Атаки иммунной системы на собственные ткани человека, как правило, вредны и приводят к аутоиммунным заболеваниям. Тем не менее, в случае рака этот процесс явно полезен. Не менее загадочно, почему этот полезный процесс не может убить опухоль.
Саги предполагает, что одной из возможных причин может быть истощение иммунной системы. В то время как борьба с инфекцией может занять неделю, рак развивается месяцами или даже годами, находя способы избежать иммунитета пациента. «После попыток бороться с раком в течение столь длительного времени иммунная система может быть слишком истощена, чтобы предоставить полный набор оружия, необходимого для эффективного уничтожения опухоли, например, естественные клетки-киллеры, которые необходимы для этой цели в дополнение к антитела», — говорит Саги. Шульман добавляет: «Антитела атакуют опухолевые клетки у пациентов, но клетки, которые могут уничтожить опухоль, отсутствуют». Действительно, исследователи обнаружили, что в образцах тканей, полученных от пациентов с опухолями яичников, присутствовало очень мало естественных клеток-киллеров.
Эти результаты открывают новый подход к разработке иммунотерапии рака, который будет использовать естественные противоопухолевые антитела. До сих пор антитела, используемые для лечения рака, синтезировались по требованию против известных мишеней, которые естественным образом не создавались системой пациента. Например, при иммунотерапии, которая задействует Т-клетки пациента для разрушения опухоли, синтетические антитела иногда направляют клетки в злокачественную ткань. Новый подход может помочь обнаружить ранее неизвестные мишени на опухолевых клетках, на которые можно более эффективно направить иммунотерапию. Природные антитела также могут быть превращены в лекарства, которые можно использовать отдельно или в сочетании с другими методами лечения, и они могут оказаться полезными для раннего выявления или диагностики рака. Хотя исследование было сосредоточено на пациентов с раком яичников , исследователи показали, что их выводы применимы и к другим видам рака.
Теги: иммунитет
