Тубулинопатии представляют собой группу редких нарушений развития и дегенеративных заболеваний, которые в первую очередь поражают нервную систему. Хотя исследования связывают генетические мутации с этими заболеваниями, менее ясно, как эти мутации конкретно влияют на клетки и вызывают дисфункции.
В новом исследовании ученые Йельского университета выявили одну конкретную генетическую мутацию, которая повреждает клетки мозга. Они также раскрывают клеточный сценарий, запускающий этот ответ, явление, при котором количество мутировавшего белка начинает превышать количество немутировавших белков, что приводит к чрезмерной гибели клеток. Открытие может привести к лечению тубулинопатии в будущем.
Результаты были опубликованы 16 февраля в журнале Science Advances.
Тубулинопатии вызываются мутациями в генах, которые кодируют тубулины, критические белки, которые образуют строительные блоки микротрубочек, полых волокон, которые по существу служат скелетами клеток и обеспечивают такие важные функции, как деление клеток и поддержание формы клеток. «Они похожи на железнодорожные пути внутри клеток», — сказал о микротрубочках Карел Лием-младший, адъюнкт-профессор педиатрии Йельской школы медицины и старший автор исследования.
А в нервной системе микротрубочки образуют аксоны, отростки нейронов, которые проводят сигналы и позволяют нейронам общаться друг с другом.
Чтобы лучше понять связь между мутациями тубулина и возникновением заболеваний нервной системы, Лием и его коллеги изучили генетическую линию мышей, у которых проявлялись неврологические осложнения, подобные тем, которые наблюдаются у людей с определенными неврологическими расстройствами. По сравнению со своими здоровыми собратьями у этих мышей был меньший мозжечок, меньше белого вещества по всему мозгу, проявлялись проблемы, связанные с движением, и у них были частые судороги.
Исследователи обнаружили две основные неврологические проблемы у этих мышей. У них было значительно меньше миелина , жирового вещества, которое покрывает аксоны и помогает сигналам проходить через нейроны. Они обнаружили, что их меньший мозжечок возник из-за безудержной гибели клеток, которая произошла после развития.
«Зернистые клетки погибали впечатляющим образом», — сказал Лием. «Это самые многочисленные нейроны в мозгу, и в течение пары недель у этих мышей все они исчезли».
Белки тубулины, эти строительные блоки микротрубочек, собираются вместе попарно: альфа-тубулин соединяется с бета-тубулином, а пары альфа- и бета-тубулинов связываются вместе, образуя микротрубочки. Существует по крайней мере восемь типов альфа-тубулинов и восемь типов бета-тубулинов, каждый из которых кодируется отдельными генами. Когда исследователи искали, что может лежать в основе неврологических дефектов у мышей, они обнаружили мутацию в гене, кодирующем один тип бета-тубулина, известный как тубулин бета-4а.
Чтобы лучше понять роль этого тубулина в мозге мыши, исследователи создали мышей, у которых полностью отсутствовал ген тубулина бета-4а. Интересно, что у этих мышей не было никаких неврологических дефектов; они остались здоровыми.
«Мыши, у которых отсутствовал тубулин бета-4а, были в порядке», — сказал Лием. «Происходит то, что происходит компенсация транскрипции от генов других изотипов тубулина, и вместо этого в микротрубочки включаются другие тубулины. Отсутствующий тубулин бета-4а просто заменяется».
Но в то время как отсутствие тубулина бета-4а не вызывало дисфункции, в отличие от мутировавшего тубулина бета-4а. И по мере того, как исследователи копали дальше, они обнаружили, что более мутированный тубулин приводит к более серьезным неврологическим дефектам.
«Мы думаем, что когда у вас есть доминирующая миссенс-мутация в тубулине, тубулин включается в микротрубочки и вызывает дисфункцию микротрубочек», — объяснил Лием. «Основываясь на наших выводах, похоже, что тяжесть дисфункции связана с соотношением экспрессии мутировавшего изотипа тубулина ко всем тубулинам».
В случае тубулина бета-4а это означает, что если клетка мыши имеет большое количество мутировавшего тубулина бета-4а по отношению к ее пулу доступных бета-тубулинов, то у мыши будет более тяжелое заболевание.
Это наблюдение также проливает свет на то, почему мутации в тубулине бета-4а оказывают сильнейшее влияние на нервную систему. Клетки головного мозга, наиболее затронутые в этом исследовании, экспрессировали тубулин бета-4а больше, чем другие типы бета-тубулинов. «Поэтому, если есть мутация в гене тубулина бета-4а, у этих клеток проблемы, потому что большинство их бета-тубулинов мутированы. Клетки, у которых больше баланса в их пуле бета-тубулинов, будут менее восприимчивы к тубулинопатия».
По словам Лиема, эти результаты дают мышиную модель для изучения различных тубулинопатий и их клеточно-специфических эффектов. Они также помогают исследователям понять болезни человека, связанные с мутациями в тубулине бета-4а, и дают представление о потенциальных терапевтических средствах.
«Если бы мы могли уменьшить экспрессию мутировавшего гена тубулина и сделать это раньше, мы могли бы остановить нейродегенеративные эффекты мутации», — сказал Лием. «Возможно ли восстановить то, что уже было утрачено, — это еще один вопрос, на который нужно ответить».
Лием подчеркнул, что такого типа терапии будет трудно достичь. «Но мы думаем об этом», — сказал он.
