Ранее в этом месяце органы здравоохранения подтвердили, что BA.2.86, сильно мутировавший вариант вируса, вызывающего COVID-19, находится под угрозой быстрого распространения в странах по всему миру. Поскольку на этой неделе по Соединенным Штатам будут распространяться обновленные прививки, еще неизвестно, окажется ли эта новейшая кампания по вакцинации эффективной в замедлении распространения BA.2.86 или других новых вариантов.
Тем не менее, вакцины остаются самым мощным терапевтическим инструментом для предотвращения и замедления распространения COVID-19. Но недавнее исследование исследователя Медицинского института Говарда Хьюза Джона Макмикинга и его коллег из Йельского университета, опубликованное в журнале Nature , показало, что защитный белок в клетках, выстилающих легкие и другие неиммунные ткани, однажды может предложить дополнительные пути лечения, особенно для тех, кто уязвим. к тяжелой инфекции COVID-19.
У людей иммунная система — сложная сеть органов, белков и клеток — работает коллективно, чтобы обеспечить защитную реакцию против внешних захватчиков, таких как вирусы и бактерии. Когда ученые говорят о клетках, составляющих иммунную систему человека , они традиционно имеют в виду клетки, происходящие из костного мозга, такие как В-клетки, Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки.
Но на самом деле иммунная система не действует в человеческом организме как закрытая система , а, скорее, пронизывает каждую часть нашей физиологии. Клетки, которые практически не связаны с костным мозгом (например, эпителий, выстилающий дыхательные пути или пищеварительный тракт, гепатоциты, составляющие печень, или нейроны, передающие сигналы в головном мозге), также могут играть решающую роль в борьбе с вирусами или другими патогенами. клеточно-автономной врожденной иммунной системы.
В отличие от антител, эти механизмы не часто «запоминают» конкретные патогены, с которыми они столкнулись, но могут реагировать на инструкции Т-клеток, которые обладают иммунологической памятью. Зная, что первая встреча с SARS-CoV-2 обычно происходит в дыхательных путях, МакМикинг и его коллеги искали способы заставить эпителиальные клетки легких вести войну против вируса, независимо от реакции антител в организме.
«Защитный иммунитет к SARS-CoV-2 основан не только на антителах, вырабатываемых в результате вакцинации или во время самой инфекции, но также на включении защитных белков хозяина внутри инфицированных клеток, чтобы помочь взять инфекцию под контроль», — говорит МакМикинг. «Это происходит по всему телу: в дыхательных путях, конечно, но также и во многих тканях-мишенях. Действительно, клетки, которые обычно не считаются частью иммунной системы, часто получают от нее команду вырабатывать местные защитные белки, которые могут напрямую подавлять SARS-CoV-2.»
Вакцины для защиты от COVID-19 или других вирусов действуют путем выработки нейтрализующих антител, способных связываться с вирусом, когда человек заражается. Со временем, по мере того как вирусы распространяются и мутируют, вакцинам становится все труднее успевать за появлением новых штаммов, уклоняющихся от нейтрализации антител. Более того, в случае с COVID-19 до сих пор неясно, почему у некоторых людей наблюдаются легкие симптомы заболевания (или вообще отсутствуют симптомы), в то время как другие заболевают серьезно.
Новый способ остановить репликацию
Осознавая эти проблемы, МакМикинг и его коллеги исследовали геном человека в поисках новых путей, которые мешают репликации вируса SARS-CoV-2 внутри клеток человека, особенно в клетках наших дыхательных путей.
Исследовательская группа обнаружила, что клетки, выстилающие наши легкие и другие ткани, экспрессируют белок фосфолипидную скрамблазу 1 (PLSCR1), который может остановить репликацию SARS-CoV-2 до того, как вирус распространится на близлежащие клетки. Этот белок экспрессируется в клетках до заражения, но он активируется при активации интерферонами (IFN), группой цитокинов, которые инструктируют клетки защищаться от чужеродных захватчиков. Этот тип местного клеточно-автономного иммунитета играет важную роль в защите слизистых барьеров и тканей-мишеней от смертельных патогенов, в том числе вызывающих туберкулез, брюшной тиф и СПИД.
Обладая этими знаниями, МакМикинг и его команда решили выяснить, смогут ли они использовать клеточно-автономный иммунитет для борьбы с SARS-CoV-2.
«Ученые на самом деле мало что знают о неклассической иммунной системе, то есть о клеточных популяциях, возникающих за пределами костного мозга , и о роли, которую они играют в защите от инфекции», — говорит МакМикинг. «Наша лаборатория работает над углублением понимания этих малоизученных типов клеток, которые исторически не считались частью иммунной системы. Действительно, точно так же, как иммунные клетки участвуют в гомеостазе каждой системы органов, может быть верно и обратное — клетки каждого органа способствуют иммунитету, включая прямую защиту от инфекции».
Исследование PLSCR1 Макмикингом и его командой не только поможет переопределить границы нашей иммунной системы , но и однажды может указать на новые терапевтические стратегии для лечения или профилактики COVID-19. Такие методы лечения могут применяться в сочетании с вакцинами или другими методами лечения на основе антител, особенно против новых штаммов SARS-CoV-2, которые уклоняются от некоторых типов антител.
«Это прекрасная работа, которая учит нас больше о сложной системе защиты, встроенной в наши клетки, которая защищает нас от инфекций и болезней», — говорит Чарльз Райс, профессор вирусологии в Университете Рокфеллера. «Более глубокое механистическое понимание того, как PLSCR1 блокирует инфекцию SARS-CoV-2, может открыть новые возможности для разработки широко эффективных противовирусных препаратов».
Результаты Макмикинга и его команды также дают надежду пациентам с тяжелым течением COVID-19, которые могут не реагировать на лечение выздоравливающей плазмой или ремдесивиром. Пилотные исследования показали, что терапия интерфероном может стать еще одним способом лечения. Предыдущие исследования, проведенные в лаборатории исследователя HHMI Жана-Лорана Казановы в Университете Рокфеллера, показали тесную связь между тяжелым течением COVID-19 и людьми, имеющими генетические мутации, ингибирующие передачу сигналов интерферона.
«Если мы сможем найти способы включить ген PLCSR1 у людей с дефицитом передачи сигналов интерферона или вообще обойти необходимость в такой передаче сигналов, то это может стать полезным способом подумать о новых терапевтических вмешательствах против SARS-CoV-2», — говорит МакМикинг. Кроме того, проверяя пациентов на наличие мутаций PLSCR1, врачи потенциально могут выявить людей, которые сталкиваются с высоким риском развития тяжелых симптомов COVID-19.
Хотя результаты МакМиккинга и его сотрудников убедительны, они являются лишь первым шагом в поиске новых терапевтических вариантов лечения COVID-19 и других вирусов.
Одним из самых больших препятствий для исследовательской группы является то, что интерфероны могут активировать сотни различных защитных белков хозяина, включая те, которые могут быть не полезны для клинического течения COVID-19. «Знание того, какие белки полезны, а какие нет, позволяет нам предпринять шаги по разработке небольшой молекулы или лекарства, которое потенциально может имитировать действие [PLSCR1] без включения IFN-индуцированных белков, которые могут быть вредны для хозяина», — говорит МакМикинг.
Следующая задача группы — составить карту нативной структуры белка, добавляет он. «Как только мы точно узнаем, как выглядит белок на атомном уровне, мы сможем сделать более точные прогнозы о том, как он блокирует SARS-CoV-2, что может привести к разработке лекарств, усиливающих его активность».
Хотя эта работа в основном сосредоточена на SARS-CoV-2, исследования группы могут иметь более широкое значение для того, как разрабатываются терапевтические меры профилактики и лечения других вирусов.
«Что касается здоровья человека, у нас не так много противовирусных препаратов , в отличие от бактерий, где наш запас антибиотиков исторически намного больше», — говорит МакМикинг. «Сегодня наши варианты противовирусного ответа состоят в основном из вакцин и ингибиторов нуклеозидов или полимеразы, которые имеют некоторые ограничения.
«Имея это в виду, одна из целей [работы нашей группы] — расширить нашу способность бороться с вирусами. Если мы сможем начать думать о способах надлежащего включения местного или тканерезидентного иммунитета — и особенно задействованных противовирусных белков — тогда мы можем попытаться разработать химические вещества или лекарства, которые позволят нам лучше активировать эти пути».
Теги: вакцина, иммунитет, коронавирус
