Исследователи из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета разработали платформу для иммунотерапии рака под ультразвуковым контролем, которая создает системный противоопухолевый иммунитет и повышает терапевтическую эффективность блокады иммунных контрольных точек. Результаты доклинического исследования были опубликованы сегодня в журнале Nature Nanotechnology.
Будучи первой в своем роде платформой, подход к иммунотерапии рака с помощью микропузырьков под ультразвуковым контролем (MUSIC) использует нанокомплексы в сочетании с микропузырьками для эффективной доставки циклического гуанозинмонофосфата-аденозинмонофосфата (cGAMP), иммунотрансмиттера, участвующего в противораковом иммунитете. в антигенпрезентирующие клетки (АПК). Внутри АПК микропузырьки высвобождают цГАМФ для активации пути ГМФ-АМФ-синтазы (цГАС) — стимулятора генов интерферона (STING), который стимулирует ответы интерферона типа I, необходимые для праймирования опухолеспецифических Т-клеток.
В доклиническом исследовании стратегия MUSIC продемонстрировала полную эрадикацию опухоли в 60% случаев при применении в качестве монотерапии на моделях рака молочной железы . В сочетании с антителом против PD-1 MUSIC значительно улучшал противоопухолевый ответ с минимальными эффектами токсичности, включая усиление контроля над первичной опухолью и замедление прогрессирования системного заболевания. Кроме того, комбинированная терапия продемонстрировала более высокую выживаемость с увеличением медианы выживаемости на 76% по сравнению с любой терапией в отдельности.
«Исследуя механизмы действия при сильной активации STING, мы определили новую стратегию активации как врожденного, так и адаптивного противоопухолевого иммунного ответа», — сказал Вэнь Цзян, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиационной онкологии и руководитель исследования. состарший автор. «Наши результаты показывают, что стратегия MUSIC способна проложить путь к новым стратегиям направленной иммунотерапии рака с использованием изображений».
Иммунотерапия изменила лечение рака , предлагая клинические преимущества для пациентов с рефрактерным к лечению метастатическим раком, таким как меланома, немелкоклеточный рак легкого и почечно-клеточный рак. Однако не все пациенты реагируют на блокаду иммунных контрольных точек. Таким образом, разработка более эффективной стратегии иммунотерапии для лечения большего числа больных раком с локализованным и метастатическим заболеванием остается неудовлетворенной клинической потребностью.
«Хотя большинство противоопухолевых иммунотерапевтических средств сосредоточено на усилении адаптивной ветви иммунной системы организма, растет понимание того, что для создания оптимального противоопухолевого иммунитета необходимо задействовать как врожденную, так и адаптивную ветви иммунной системы организма», — сказал Цзян. сказал. «Это понимание привело к разработке новых иммунотерапевтических средств, нацеленных на регуляторы врожденной иммунной системы, включая путь cGAS-STING».
Природные агонисты, такие как циклические динуклеотиды, активируют путь cGAS-STING, но проблемы с плохим проникновением в цитозоль, стабильностью в сыворотке и системной токсичностью были основными ограничениями для клинической реализации. Чтобы преодолеть эти проблемы, Цзян и его сотрудники разработали MUSIC как первую в мире стратегию иммунотерапии рака под визуальным контролем, которая использует нацеливание антител для активации STING в APC посредством доставки молекулярных препаратов.
Поскольку микропузырьки также служат контрастным веществом для ультразвука, исследователи используют ультразвуковые сканеры для визуализации опухоли и точного определения места, где скопились микропузырьки. Убедившись, что микропузырьки связаны с опухолями, исследователи активируют ультразвуковые частоты, которые заставляют микропузырьки колебаться и лопаться, создавая временные поры в клеточной мембране, которые позволяют нуклеиновым кислотам переноситься непосредственно в цитозоль клетки. Этот метод, называемый сонопорацией, ранее использовался на опухолевых клетках, но платформа MUSIC является первой, которая связывает нанокомплексы с микропузырьками для доставки иммунотрансмиттеров цГАМФ непосредственно в АПК.
«Прелесть нашей платформы в том, что ультразвуковые аппараты уже клинически доступны во многих амбулаторных учреждениях, а микропузырьки являются одобренными FDA контрастными веществами для ультразвуковой визуализации», — сказал Цзян. «Поэтому мы ожидаем, что есть вполне реальная возможность превратить MUSIC в клиническое приложение для помощи больным раком».
Та же концепция и принцип проектирования, лежащие в основе технологии микропузырьков платформы MUSIC, могут быть легко перенесены в наноразмерные системы для целенаправленной системной доставки и активации сенсоров врожденного иммунитета под визуальным контролем для приложений иммунотерапии рака , добавил Цзян.
«Наша платформа MUSIC интересна, потому что она обеспечивает новую основу для разработки иммунотерапии с визуальным контролем с использованием акустически чувствительных биоматериалов, чтобы обеспечить эффективную, целенаправленную и надежную иммунную активацию для получения мощных противоопухолевых эффектов при минимизации системной токсичности», — сказал Цзян. «Универсальность платформы MUSIC потенциально может быть применена для адресной доставки других иммуностимулирующих агентов, таких как вакцины на основе нуклеотидов, мРНК и другие генные препараты для лечения множества заболеваний человека».
Теги: иммунитет
