Группа ученых из Scripps Research провела многообещающие ранние испытания новой стратегии, которая однажды может быть использована для профилактики или лечения диабета 2 типа.
Ученые, результаты которых опубликованы в Nature Communications , протестировали экспериментальное соединение под названием IXA4 на мышах с ожирением. Они показали, что соединение активирует естественный сигнальный путь, который защищает животных от вредных метаболических изменений, вызванных ожирением, которые обычно приводят к диабету.
«Мы смогли активировать этот путь как в печени, так и в поджелудочной железе с помощью одного этого соединения, и это привело к значительному общему улучшению метаболического здоровья животных с ожирением», — говорит Люк Уайзман из Scripps Research, доктор философии.
«Это первый случай, когда кто-либо продемонстрировал, что небольшая молекула, активирующая этот путь таким образом, работает для лечения болезней у живых животных», — добавляет Энрике Саез, доктор философии.
Исследование было результатом сотрудничества между лабораториями Саеза и Вайзмана, которые являются профессорами кафедры молекулярной медицины Scripps Research и соавторами новой статьи.
Диабет 2 типа остается серьезной проблемой общественного здравоохранения: по оценкам, только в США им страдает около 30 миллионов человек. Вызванный в основном избыточным весом и ожирением, он характеризуется потерей нормальной регуляции уровня сахара в крови и вызывает множество проблем со здоровьем, включая повышенный риск сердечных заболеваний, инсульта, заболеваний почек, повреждения нервов, дегенерации сетчатки и некоторых видов рака. Существует множество препаратов для лечения диабета 2 типа , но ни один из них не подходит каждому пациенту.
В течение нескольких лет лаборатория Уайзмана изучала сигнальный путь с участием двух белков, названных IRE1 и XBP1. При активации определенным типом клеточного стресса IRE1 активирует XBP1, что, в свою очередь, изменяет активность множества генов, включая многие метаболические гены, в попытке уменьшить клеточный стресс. Предыдущие исследования показывают, что активность этого пути, по крайней мере, в краткосрочной перспективе, может защитить печень и жировые клетки от стрессов, вызванных ожирением — стрессов, которые могут нанести вред этим клеткам, способствуя развитию диабета.
Однако путь IRE1/XBP1s не является прямой мишенью для лекарств от диабета. Прошлые исследования показали, что постоянное включение IRE1/XBP1 приводит к повреждению клеток, вызывая воспаление и ухудшая общую метаболическую дисфункцию.
«Передача сигналов IRE1/XBP1s является реакцией на клеточный стресс, и ее постоянная активация, по сути, сообщает клетке, что стресс не может быть разрешен, поэтому клетка фактически убивает себя», — говорит Уайзман.
В новом исследовании исследователи показали, что соединение, которое они идентифицировали несколько лет назад, IXA4, активирует IRE1/XBP1 всего на несколько часов за раз. Поскольку в противном случае он позволяет отключать IRE1, в принципе его можно давать ежедневно, не вызывая вредных сигналов, наблюдаемых при постоянной активации IRE1, что делает его многообещающим кандидатом для изучения для лечения человека.
Команда использовала IXA4 для лечения мышей, которые страдали ожирением из-за диеты с высоким содержанием жиров и калорий. Всего через восемь недель у мышей, получавших лечение, улучшился метаболизм глюкозы и активность инсулина, уменьшилось накопление жира и воспаление в печени, а также не произошло потери клеток, вырабатывающих инсулин, в поджелудочной железе по сравнению с мышами, не получавшими лечения, страдающими ожирением.
IXA4 может достигать только ограниченного набора тканей, включая печень и поджелудочную железу, поэтому команда сейчас разрабатывает другие соединения , которые могут проникать в более широкий набор клеток, включая жировые клетки.
«Мы также продолжаем работать с IXA4 в качестве потенциального средства для лечения других нарушений обмена веществ, таких как жировая болезнь печени», — говорит Саез.
Первыми авторами исследования были Апараджита Мадхаван, доктор философии, затем аспирант лаборатории Wiseman, и Бернард Кок, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Саез.
IXA4 был разработан в сотрудничестве с лабораторией Джеффри Келли, доктора философии, Литы Анненберг Хазен, профессора химии Scripps Research.
Теги: биотехнологии, диабет
