Столкнувшись с грозным врагом в течение нескольких месяцев подряд, Т-клетки иммунной системы начинают уставать. Независимо от того, борются ли они с раком или хронической инфекцией, они со временем становятся менее эффективными, явление, которое ученые назвали «истощением Т-клеток». Теперь исследователи из Института Гладстона и Стэнфордского университета обнаружили генетические переключатели, которые срабатывают в истощенных Т-клетках. В процессе они обнаружили, как предотвратить это иммунное истощение — важный шаг к улучшению иммунных методов лечения рака.
«Самое интересное в этих результатах то, что они открывают нам потенциальные пути для повышения способности Т- клеток поддерживать долгосрочную борьбу с раковыми клетками », — говорит Алекс Марсон, доктор медицинских наук, директор Гладстоновского исследовательского центра. Институт геномной иммунологии UCSF и автор нового исследования, опубликованного в журнале Cancer Cell .
«Иммунотерапия рака преобразила часть больных раком, но реальность такова, что у большинства они в настоящее время не работают, часто из-за истощения Т-клеток», — говорит Ансуман Сатпати, доктор медицинских наук, ассистент. профессор кафедры патологии Стэнфордской школы медицины и главный член Института геномной иммунологии Gladstone-UCSF, который руководил исследованием. «Наша работа может изменить это».
Что заставляет Т-клетки утомляться?
Т-клетки, обнаруженные в иммунной системе человека, являются одними из передовых солдат в распознавании, атаке и управлении борьбой с чужеродными клетками и молекулами. Они узнают своих противников — от патогенов до рака — через уникальные рецепторы на своей поверхности. Когда молекула связывается с одним из этих Т-клеточных рецепторов, она активирует Т-клетку, которая начинает производить различные иммунные молекулы. Однако ученым давно известно, что эта реакция со временем ослабевает. Когда Т-клеточный рецептор непрерывно активируется в течение недель или месяцев, клетка постепенно производит меньше иммунных молекул и становится менее эффективной в уничтожении рака или патогена.
В новом исследовании Сатпати и его сотрудники, в том числе Джулия Карневале, доктор медицинских наук, врач-ученый из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) и главный член Института геномной иммунологии Gladstone-UCSF; Сантош Вардхана, доктор медицинских наук, врач-онколог Мемориального онкологического центра имени Слоана Кеттеринга; и Кристал Макколл, доктор медицинских наук, профессор педиатрии и медицины в Стэнфордской школе медицины — решили лучше охарактеризовать то, что происходит во время этого сдвига.
Аспирантка Стэнфорда Джулия Белк, первый автор новой статьи, разработала модель истощения Т-клеток, которую можно использовать для изучения изолированных иммунных клеток в чашке. Она показала, что постоянная активация рецепторов изолированных Т-клеток хорошо имитирует то, что происходит в непосредственной близости от рака человека.
Затем команда использовала редактирование генов CRISPR-Cas9, чтобы изменить десятки тысяч генов — по одному — в клетках. Они проверили, какие Т-клетки показали большее или меньшее истощение, чем обычно, после постоянной активации их рецепторов Т-клеток. Это позволило исследователям определить, какие гены были наиболее важными в запуске истощения Т-клеток.
«Это первый полногеномный скрининг генов, участвующих в истощении Т-клеток», — говорит Белк. «Обычным подходом было бы изучение одного или двух генов одновременно, но наша стратегия позволила нам систематически тестировать каждый ген в геноме одновременно».
Точное определение главных переключателей
Исследователи долгое время считали, что истощение Т-клеток может быть вызвано всего несколькими генами, которые в конечном итоге постоянно включаются или выключаются после хронической активации рецепторов. Но в последние годы исследования истощенных Т-клеток стали намекать на то, что клетки подвергаются более серьезной перестройке, когда включаются или выключаются тысячи генов.
Гены, которые, как обнаружила группа Сатпати, связаны с истощением Т-клеток, помогли поддержать эту идею; наиболее важными генами были эпигенетические регуляторы, которые реконструируют физическую структуру ДНК, чтобы включать или выключать сотни генов одновременно. Эти данные помогают объяснить, насколько истощенные Т-клетки полностью отличаются от других функциональных состояний Т-клеток.
Исследователи провели подробный анализ эпигенетических регуляторов, выявленных в ходе их скрининга, чтобы понять, как они взаимодействуют друг с другом, и сосредоточились на нескольких особенно важных генах. Затем они использовали редактирование генов CRISPR/Cas9 для дальнейшего изучения эффектов блокировки отдельных генов в Т-клетках, которые были доставлены живым мышам.
Они показали, что у мышей с опухолями блокирование гена Arid1a приводило к более высоким уровням Т-клеток и меньшим размерам опухолей всего через 15 дней. Более того, на молекулярном уровне Т-клетки этих мышей больше напоминали здоровые стойкие иммунные клетки, чем истощенные, менее активные Т-клетки.
Путь к терапии
Исследователи говорят, что требуется дополнительная работа, чтобы лучше понять влияние изменения эпигенетических факторов, таких как Arid1a, на людей, больных раком . Но их результаты показывают, что изменение этих генов или некоторых генов , которые они контролируют, может повысить эффективность существующих иммунотерапевтических средств.
«Это исследование дает нам несколько разных способов помочь Т-клеткам избежать истощения и, следовательно, улучшить иммунотерапию», — говорит Марсон.
Полученные данные также могут помочь в разработке методов лечения, которые помогут иммунной системе противостоять хроническим вирусным инфекциям, добавляет он.
