Годы труда в лаборатории показали, как морская бактерия производит мощную противораковую молекулу.
Противораковая молекула салиноспорамид А, также называемая маризомбом, находится в фазе III клинических испытаний для лечения глиобластомы, рака головного мозга . Теперь ученые впервые понимают управляемый ферментами процесс, который активирует молекулу.
Исследователи из Океанографического института Скриппса Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что фермент под названием SalC собирает то, что команда называет салиноспорамидной противораковой «боеголовкой». Аспирант Скриппса Кэтрин Бауман является ведущим автором статьи, объясняющей процесс сборки, в выпуске журнала Nature Chemical Biology от 21 марта .
Работа решает почти 20-летнюю загадку о том, как морская бактерия создает боеголовку, уникальную для молекулы салиноспорамида, и открывает дверь в будущую биотехнологию для производства новых противораковых агентов.
«Теперь, когда ученые понимают, как этот фермент создает боеголовку салиноспорамида А, это открытие может быть использовано в будущем для использования ферментов для производства других типов салиноспорамидов, которые могут бороться не только с раком, но и с заболеваниями иммунной системы и инфекциями, вызванными паразитами». сказал соавтор Брэдли Мур, заслуженный профессор Океанографии Скриппса и Школы фармацевтики и фармацевтических наук Скаггса.
Салиспорамид имеет долгую историю в Скриппсе и Калифорнийском университете в Сан-Диего. Микробиолог Пол Дженсен и морской химик Билл Феникал из Scripps Oceanography обнаружили как салиноспорамид А, так и морской организм, который вырабатывает молекулу, после сбора микроба из отложений тропической части Атлантического океана в 1990 году. Некоторые клинические испытания в ходе разработки препарата заняли место в онкологическом центре Moores в UC San Diego Health.
«Это был очень сложный 10-летний проект, — сказал Мур, советник Баумана. «Кейт смогла объединить 10-летнюю работу, чтобы помочь нам пересечь финишную черту».
Большой вопрос для Баумана состоял в том, чтобы выяснить, сколько ферментов отвечает за свертывание молекулы в ее активную форму. Задействовано несколько ферментов или только один?
«Я бы поставила больше, чем на одного. В конце концов, это был только SalC. Это было удивительно», — сказала она.
Мур говорит, что молекула салиноспорамида обладает особой способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер, что объясняет ее прогресс в клинических испытаниях глиобластомы. Молекула имеет небольшую, но сложную кольцевую структуру. Он начинается как линейная молекула, которая складывается в более сложную круглую форму.
«То, как природа делает это, очень просто. Мы, химики, не можем сделать то, что сделала природа, чтобы создать эту молекулу, но природа делает это с помощью одного фермента», — сказал он.
Используемый фермент широко используется в биологии; это тот, который участвует в производстве жирных кислот у людей и антибиотиков, таких как эритромицин, у микробов.
Бауман, Персиваль Ян-Тинг Чен из Morphic Therapeutics в Уолтеме, штат Массачусетс, и Даниэлла Тривелла из Национального центра исследований в области энергетики и материалов Бразилии определили молекулярную структуру SalC. Для этой цели они использовали Advanced Light Source, мощный ускоритель частиц, генерирующий рентгеновское излучение, в Национальной лаборатории Лоуренса Беркли Министерства энергетики США.
«Фермент SalC выполняет реакцию, сильно отличающуюся от реакции нормальной кетосинтазы», — сказал Бауман. Нормальная кетосинтаза — это фермент, который помогает молекуле образовывать линейную цепь. SalC, напротив, производит салиноспорамид, образуя две сложные реакционноспособные кольцевые структуры.
Один и тот же фермент может образовывать обе эти кольцевые структуры, которые химикам-синтетикам трудно создать в лаборатории. Вооружившись этой информацией, ученые теперь могут мутировать фермент до тех пор, пока не найдут формы, перспективные для подавления различных типов заболеваний.
Участвующая в этом морская бактерия Salinispora tropica вырабатывает салиноспорамид, чтобы его не съели хищники. Но ученые обнаружили, что салиноспорамид А также может лечить рак. Они выделили другие салиноспорамиды, но салиноспорамид А обладает свойствами, которых нет у других, включая биологическую активность, которая делает его опасным для раковых клеток.
«Ингибирование этой протеасомы делает ее отличным противораковым средством», — сказал Бауман, говоря о белковом комплексе, который расщепляет бесполезные или поврежденные белки. Но в иммунных клетках обнаружен другой тип протеасомы. Что, если бы ученые смогли разработать салиноспорамид, немного отличающийся от салиноспорамида А? Тот, который плохо ингибирует склонную к раку протеасому, но отлично ингибирует иммунопротеасому? Такой салиноспорамид может быть высокоселективным средством для лечения аутоиммунных заболеваний, которые заставляют иммунную систему атаковать тот самый организм, который она должна защищать.
«Это идея создания некоторых других салинозопорамидов. И доступ к этому ферменту SalC, который устанавливает сложную кольцевую структуру, открывает дверь для этого в будущем», — сказал Бауман.
Как свидетельствует список соавторов Баумана, группа Мура начала работать над этим проектом более десяти лет назад. Бывшие постдокторанты лаборатории Мура, которые внесли свой вклад: Тобиас Гулдер из Немецкого технического университета Дрездена; Даниэла Тривелла из Национального центра исследований в области энергетики и материалов Бразилии; и Персиваль Ян-Тинг Чен из Morphic Therapeutics в Уолтеме, штат Массачусетс. Викрам В. Шенде в настоящее время работает докторантом в лаборатории Мура. Двое других соавторов давно работают над проектом: Шрикумар Веллалат и Даниэль Ромо из Университета Бэйлор.
