Расстройство аутистического спектра (РАС) называют «спектром», потому что клинические признаки РАС варьируются от легких социальных нарушений у одних людей до тяжелой умственной отсталости или эпилепсии у других. Генетические исследования дали подсказки, идентифицируя гены, связанные с РАС, но, несмотря на обнаружение многих частей головоломки, ученые еще не выяснили, как все они сочетаются друг с другом и почему существует такое большое разнообразие симптомов РАС.
В новом исследовании, опубликованном в онлайн-выпуске журнала Nature Genetics от 2 июня 2022 года , международная группа ученых во главе с исследователями из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего сообщает о значительном прогрессе в понимании того, как комбинированные эффекты редких мутаций и общие генетические вариации определяют, разовьется ли у ребенка РАС.
«Мы знали, что генетика аутизма сложна, но на самом деле у нас не было представления о том, как генетическое наследование редких и распространенных вариантов работает в семьях», — сказал старший автор исследования Джонатан Себат, доктор философии, профессор и руководитель. Центра молекулярной геномики нервно-психических заболеваний Бейстера в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.
В последнем исследовании команда Себата проанализировала геномы 37 375 человек из 11 213 семей, в которых хотя бы у одного члена (ребенка или родителя) был диагностирован РАС. Цель состояла в том, чтобы определить, как комбинации генетических факторов влияют на риск и клинические симптомы. Исследователи рассмотрели множество факторов, таких как мутации de novo , которые представляют собой новые генетические изменения, впервые возникающие у ребенка; редкие варианты, унаследованные от родителей; и полигенные баллы, которые количественно определяют генетическую нагрузку распространенных вариантов с малым эффектом.
«Когда вы объединяете все основные факторы, которые мы можем обнаружить в геноме, — сказал Себат, — прогностическая ценность секвенирования ДНК более чем удваивается по сравнению с тем, когда вы тестируете только одну категорию за раз. Сочетание редких генных мутаций с полигенными оценками дает потенциал, чтобы сделать генетическое тестирование более точным».
Секс — еще один важный фактор, влияющий на риск аутизма. У мужчин диагностируют РАС в соотношении 4 к 1 по сравнению с женщинами. В новом исследовании авторы показали, что более низкая распространенность РАС у женщин частично объясняется «женским защитным эффектом», при котором женщины более терпимы к генетическому риску, чем мужчины. Они обнаружили, что общая генетическая нагрузка в среднем была выше у женщин, чем у мужчин, как у детей с РАС, так и у их обычно развивающихся братьев и сестер. «Как редкие варианты, так и полигенные показатели свидетельствуют о «женском защитном эффекте», — сказал Себат. — Это говорит о том, что «порог ответственности» за аутизм различается в зависимости от пола, причем у женщин этот порог выше, чем у мужчин».
Исследователи также изучили влияние генетических факторов на различные виды поведения, включая социальное общение, повторяющееся поведение и координацию движений. Они обнаружили, что генетические факторы влияют на тяжесть симптомов у детей с РАС, а также у их типично развивающихся братьев, сестер и родителей. Они также обнаружили, что разные факторы связаны с разными симптомами. Редкие варианты и полигенные баллы влияли на социальную коммуникацию, но только редкие варианты влияли на координацию движений.
«Спектр тяжести симптомов при РАС обусловлен спектром генетического риска», — сказал Себат. «Люди, которые соответствуют диагностическим критериям аутизма, могут находиться в одной крайности, но эти типы факторов риска в разной степени присутствуют у всех нас. Мы все находимся где-то в континууме».
Наконец, авторы обнаружили, что разные генетические факторы имеют разные паттерны экспрессии генов в развивающемся мозге. Гены, вовлеченные в редкие варианты , были сильно обогащены нейронами фетального мозга. Напротив, гены, вовлеченные в общие варианты, были более широко экспрессированы и не были резко обогащены в специфических типах клеток. Эти различия в экспрессии мозга могут частично объяснить их связь с разными чертами.
В совокупности, пишут авторы, различные части спектра аутизма объясняются наличием у каждого человека уникальной комбинации генетических факторов.
Теги: аутизм
