Используя современный метод, исследователи из DZNE и Техасского университета впервые преуспели в детальном анализе эффектов аутоиммунных антител, направленных против мозга, на атомарном уровне. С этой целью они изучили два антитела, которые прикрепляются к так называемым рецепторам ГАМК А при одном варианте аутоиммунного энцефалита. Их выводы о структурных механизмах, которые они теперь опубликовали в журнале Cell, являются важным шагом на пути к разработке эффективных методов лечения, а также прокладывают путь для дальнейших многообещающих исследований с использованием нового метода.
«Впервые мы использовали интерфейс между двумя областями, которые сильно развились в последнее время: с одной стороны, криоэлектронная микроскопия , которая позволяет отображать отдельные атомы , а с другой стороны, исследования клинически значимых аутоантител. , которую мы изолируем от пациентов с неврологическими и психическими заболеваниями. Здесь объединились знания из обеих областей», — говорит профессор Харальд Прюсс, ученый DZNE, а также директор отделения экспериментальной неврологии в Charité — Universitätsmedizin Berlin. Рецепторы ГАМК А являются одними из наиболее важных тормозных рецепторов в центральной нервной системе.
Блокада рецепторов ГАМК А
В норме рецепторы ГАМК А связываются с нейротрансмиттером γ-аминомасляной кислотой (ГАМК). Однако антитела, которые исследовали ученые, ингибируют ГАМК-рецепторы. До сих пор предполагалось, что неправильно направленные человеческие антитела интернализуются, т.е. поглощаются вместе с рецептором после связывания с рецептором. Но это не так, как сейчас показано. Эти два антитела не интернализуются, но ингибируют функцию рецепторов ГАМК с помощью разных механизмов: например, предотвращая стыковку фактического медиатора — ГАМК. Это приводит к повышенной возбудимости нервной системы, что может привести к подергиванию тела, психотическим симптомам и эпилептическим припадкам.
Аутоиммунные энцефалопатии
Аутоиммунные энцефалопатии — это воспаление головного мозга, вызванное не бактериями или вирусами, а антителами иммунной системы, которые ошибочно атакуют собственный организм пациента. Существует множество типов этих энцефалопатий, которые различаются прежде всего специфическими структурами, которые атакуют аберрантные антитела. Часто поражаются рецепторы в человеческом мозгу , но часто это затрагивает другие молекулы, ионные каналы или другие мишени в головном мозге. «До сих пор оставалось загадкой, почему у людей с очень разными уровнями этих антител могут развиться одни и те же симптомы аутоиммунного энцефалита. Благодаря высокому разрешению исследования мы теперь обнаружили другой механизм. В зависимости от расположения сайта связывания на рецептор, антитела могут иметь очень разные эффекты», — объясняет Харальд Прюсс.
Прокладывая путь для исследования других болезней
В то время как энцефалопатия рецептора ГАМК А встречается крайне редко, аналогичные антимозговые антитела играют все большую роль во многих неврологических расстройствах, от эпилептических припадков до деменции. «Полученная информация вдохновит на будущие исследования. Мы проложили путь к выяснению механизмов человеческих аутоантител на атомном уровне , что теперь можно использовать и при многих других заболеваниях», — говорит Харальд Прюсс. Методология теперь может привести к новому стандарту того, насколько глубоко ученые могут изучать и понимать такие способы действия в будущем.
Ученые DZNE Харальд Прюс и доктор Якоб Крайе поделились своим опытом в области антител и аутоиммунного энцефалита в опубликованном исследовании. С другой стороны, исследователи из Юго-западного медицинского центра Техасского университета являются экспертами в области структурного анализа.
