Connect with us

Hi, what are you looking for?

Наука и технологии

Прорывы в области визуализации дают представление о динамической архитектуре белков ВИЧ

Прорывы в области визуализации дают представление о динамической архитектуре белков ВИЧ
Прорывы в области визуализации дают представление о динамической архитектуре белков ВИЧ

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является грозным патогеном. Он быстро мутирует; Фактически, оценки показывают, что генетическое разнообразие ВИЧ у одного человека в определенный момент времени равно разнообразию гриппа по всему миру в течение года. ВИЧ также разработал структуры, защищающие себя от распознавания и атак со стороны антител и терапевтических средств. Все эти факторы способствуют тому, что ВИЧ является опасным и трудно поддающимся лечению вирусом.

Чем больше исследователи смогут понять биологические процессы, лежащие в основе того, как ВИЧ заражает клетки, тем лучше они смогут разработать методы лечения, позволяющие проникнуть через защиту вируса и уничтожить его. Теперь исследователи из Калифорнийского технологического института получили изображение неуловимой структуры белка ВИЧ на атомном уровне, увидев детали с разрешением в одну миллиардную метра.

Работа проводилась в лаборатории Памелы Бьоркман, Дэвида Балтимора, профессора биологии и биологической инженерии и профессора Института Меркина. Статья с описанием исследования опубликована в журнале Nature . Первыми авторами исследования являются постдокторанты Калифорнийского технологического института Ким-Мари Дам и Чэнчэн Фань.

ВИЧ в первую очередь атакует иммунные клетки, называемые Т-клетками, выводя их из строя, и они не могут защищать другие клетки организма от инфекции. Когда вирион ВИЧ готовится проникнуть в Т-клетку, он претерпевает некоторые изменения, меняющие форму. Они происходят на так называемом белке оболочки вируса, белке на поверхности вируса, который позволяет ему проникать в клетки. Поскольку белки оболочки настолько важны для процесса заражения вирусом, они являются хорошей мишенью для лечения или вакцин.

Белок оболочки ВИЧ является «тримерным», напоминающим цветок, похожий на треножник, с тремя частями «стебля», каждая из которых называется gp41, и тремя областями «лепестков», называемыми gp120. Чтобы инициировать инфекцию, каждый из трех белков gp120 захватывает своего рода рецептор на Т-клетке, называемый CD4. Как только три рецептора CD4 закрепляются тремя белками gp120, они обнажают сайты, распознаваемые корецептором хозяина, а затем из стеблевых областей «цветка» появляется игольчатая структура, позволяющая вирусу инфицировать и заражать вирус. проникновение в клетку человека.

Но что, если «лепестки» белка оболочки gp120 способны захватывать только один или два рецептора CD4? Может ли белок-оболочка полностью раскрыться, чтобы вирус мог заразить клетку? Понимание этого процесса может иметь важные последствия для разработки методов лечения. Если бы исследователи могли предотвратить захват gp120 только одного или двух рецепторов CD4, было бы этого достаточно, чтобы предотвратить инфекцию? Чтобы ответить на этот открытый вопрос, команда попыталась представить белок оболочки в этих сценариях только с одним или двумя связанными CD4.

«Структурная характеристика конформаций промежуточной оболочки невероятно ценна для понимания того, как белки ВИЧ работают на фундаментальном уровне», — говорит Дам.

Но визуализация этих структур является сложной задачей: создание «гетеротримеров» или белков-оболочек, которые связывают только один или два рецептора CD4, нелегко сделать в пробирке по биохимическим причинам. Благодаря инновационному инженерному подходу команда смогла разработать протокол для создания стабильных гетеротримеров. Затем, используя опыт Фана в деликатной процедуре, называемой криоэлектронной микроскопией , они смогли получить изображения структур хрупких гетеротримеров, связанных с рецепторами CD4.

Структуры показали, что если связан только один или два рецептора CD4, белок оболочки не способен полностью раскрыться и подвергнуться процессу изменения формы, связанному с инфекцией.

«Один из основных вопросов, возникающих в результате этой работы, заключается в следующем: могут ли белки-оболочки, которые не полностью открываются, способствовать заражению?» — говорит Дам.

Затем команда поделилась результатами с лабораторией Вальтера Мотеса в Йельском университете, которая проводила аналогичные попытки визуализировать гетеротримеры. Обмен информацией между двумя лабораториями показал, что поведение сконструированных гетеротримеров, свободно плавающих в пробирке (экспериментальная установка, в которой белки находятся в растворе или растворимы, а не связаны с вирусными мембранами), удивительно похоже на то, как белки-оболочки на вирусной поверхности. вести себя в более «реальном мире» сценария заражения.

Это важный вывод, поскольку растворимые конструкции используются в качестве основы для разработки новых терапевтических средств, и очень важно знать, точно ли они имитируют естественные процессы.

Подобные исследования структурной биологии важны не только для изучения ВИЧ, но и многих других видов вирусов.

«Мы многому научились благодаря ВИЧ», — говорит Дам. «Когда началась пандемия COVID-19, мы применили то, что узнали от ВИЧ, к SARS-CoV-2».

«Структуры этих ранее неизвестных промежуточных конформаций оболочки дают захватывающее представление о структурных изменениях, вызванных взаимодействиями рецепторов перед слиянием мембран хозяина и вируса», — говорит Бьоркман. «Наше исследование не только открывает новые возможности для изучения сложностей ВИЧ- инфекции, но и дает ценную информацию, выходящую за рамки терапевтического дизайна, улучшая наше общее понимание вирусной динамики».

Теги: ВИЧ

В тренде