На сегодняшний день поиск эффективных методов лечения деменции приносил только разочарования. Многие недавние кандидаты в лекарства нацелены на тау-белок, который агрегирует и образует клубки в тканях мозга пациентов и участвует в 75% всех деменций. В то время как препараты, воздействующие на тау-белок, выглядели многообещающе в моделях на мышах, они потерпели неудачу в клинических испытаниях.
Недавнее исследование, опубликованное в журнале Molecular Neurodegeneration под руководством Кэтрин Венгер, доктора философии. Студент лаборатории Джудит Стин, доктора философии, в Boston Children’s, предлагает одну причину: доступные мышиные модели, основанные на тау, не очень хорошо соответствуют тау-патологии на поздних стадиях симптоматической деменции человека.
«Мы не думаем, что эти мыши — подходящие модели», — говорит Венгер.
Отслеживание динамики тау
Предыдущие исследования в лаборатории Стина, входящей в Центр нейробиологии им. Ф. М. Кирби, показали, что тау-белок изменяется во время болезни Альцгеймера, поскольку он подвергается химической модификации. В новом исследовании Венгер и его коллеги проанализировали тау в его агрегированной форме в образцах мозга двух наиболее распространенных моделей мышей. Эти модели, известные как P301S и P301L, основаны на генетических мутациях тау, выявленных у пациентов с лобно-височной деменцией.
В сотрудничестве с Центром протеомики Бостонской детской больницы Венгер систематически картировал модификации тау-белка на разных стадиях заболевания, а затем сравнивал результаты с образцами тау у людей с болезнью Альцгеймера и людей с деменцией и мутациями P301L.
«Мы использовали беспристрастный подход к количественной протеомике, рассматривая все возможные химические модификации тау с течением времени и определяя их количество», — говорит Венгер. «Мы единственная группа, обладающая технологией для комплексной количественной оценки модификаций данного белка. Другие группы сосредотачиваются на одной или двух химических модификациях, которые, как ранее предполагалось, играют роль в заболевании, и не могут количественно оценить эти модификации».
С помощью тщательных экспериментов команда Стина показала, что в обеих моделях мышей химический процесс фосфорилирования приводит к накоплению тау. То же самое было верно для людей с ранней стадией болезни Альцгеймера или деменцией с мутациями тау P301L. Однако при симптоматическом заболевании человека и поздней стадии болезни Альцгеймера убиквитинирование и ацетилирование тау важны, и они не были представлены в моделях на мышах.
Нужны лучшие модели деменции
Команда пришла к выводу, что мышиные модели могут быть пригодны для тестирования лекарств, предназначенных для воздействия на ранние, досимптомные стадии деменции, когда фосфорилирование является основной модификацией тау, но не на симптоматической или поздней стадии заболевания.
Стин также отмечает, что необходимы более совершенные модели для учета таких факторов, как образ жизни, генетика, окружающая среда, сопутствующие заболевания, такие как диабет, и инфекции, которые могут способствовать деменции у человека, особенно несемейная болезнь Альцгеймера, которая составляет более 90% всех Случаи болезни Альцгеймера.
«Мы выращиваем мышей в оптимальных условиях, со здоровой диетой, без стрессоров и инфекций», — говорит Стин. «Но человеческая болезнь Альцгеймера является продуктом множественных биологических повреждений на протяжении всей жизни. Нам нужна модель, отражающая оскорбления, которые люди переносят на протяжении всей жизни».
Теги: Альцгеймер, деменция, стресс
