Обнаружено новое расстройство эпилепсии, связанное с развитием нервной системы, и его генетическая причина.
Нарушения развития нервной системы (НДР) охватывают широко распространенные состояния, такие как аутизм и эпилепсия, при этом одни только когнитивные нарушения затрагивают 1-3% населения мира. Эпилептические энцефалопатии развития (DEE) — это NDD, характеризующиеся эпилепсией и задержкой развития или потерей навыков развития. Хотя распространенность DEE еще предстоит определить, по оценкам исследований, моногенные эпилепсии возникают примерно у 1 из 2100 новорожденных ежегодно. Недавнее исследование, проведенное в лабораториях доктора Сяо-Туан Чао, доцента Медицинского колледжа Бейлора (BCM) и исследователя Института неврологических исследований Яна и Дэна Дунканов (Duncan NRI) в Детской больнице Техаса, и доктора Панкаджа Агравала, профессор Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы.
Это новое открытие , опубликованное в Американском журнале генетики человека , представляет собой первую экспериментальную демонстрацию причинной роли изменений, влияющих на EIF4A2, в заболеваниях человека .
Выявление лиц с новым расстройством развития нервной системы
Исследование включало международное сотрудничество , которое стало возможным благодаря виртуальному инструменту MatchMaker Exchange, который был запущен в 2013 году в качестве интегрированной платформы для клиницистов и исследователей во всем мире для обмена фенотипическими и генотипическими данными, что значительно ускоряет открытие генома.
«Используя этот инструмент, доктор Анна Дункан, инструктор в лаборатории доктора Агравала и соавтор исследования, определила около 15 человек из 14 семей, у которых были структурные изменения в головном мозге (по данным МРТ) и аналогичные клинические проявления. проявления, включающие глобальные задержки развития, плохой мышечный тонус, нарушения речи и эпилепсию», — сказал Чао. «Они обнаружили, что эти люди несут чрезвычайно редкие спонтанные мутации в одной или обеих копиях EIF4A2».
Ген EIF4A2 кодирует АТФ-зависимую РНК-хеликазу, белок , который участвует в регуляции трехмерной (3D) структуры фундаментальной молекулы, рибонуклеиновой кислоты (РНК). Белок EIF4A2 экспрессируется во всех тканях и действует как регулятор трансляции белка. Он принадлежит к семейству DEAD-box — группе из 50 близкородственных белков, многие из которых регулируют белковую трансляцию — фундаментальный молекулярный процесс, посредством которого информационные РНК превращаются в соответствующие им белки. Предыдущие исследования показали, что EIF4A2 имеет решающее значение для развития мозга , а его дисфункция была связана с умственной отсталостью.
Использование плодовых мушек, чтобы понять, как мутации в elF4A вызывают этот синдром
Чтобы подтвердить, ответственны ли эти варианты генов за неврологические симптомы , наблюдаемые у этих пациентов, соавтор, доктор Маймуна Сали Пол, научный сотрудник лаборатории Чао, и доктор Чао тщательно изучили варианты EIF4A2 человека и его аналог плодовой мушке. , elF4A, с которым он имеет значительное сходство последовательностей.
Они идентифицировали четыре варианта EIF4A2, которые затрагивали консервативные остатки в гене мухи eIF4A, и, как было предсказано данными молекулярного моделирования, нарушали трехмерную структуру EIF4A человека и его взаимодействие с РНК. Доктор Пол обнаружил избыточную экспрессию этих вариантов EIF4A2 у плодовой мушки.
при различных дефектах поведения и развития, таких как двигательные дефекты и неправильное развитие глаз, крыльев и органов периферической нервной системы, таких как щетинки, что является явным признаком их токсичности.
Более того, д-р Пол использовал знания о том, что полная потеря eIF4A летальна на эмбриональных стадиях плодовой мушки, тогда как снижение его уровня в определенных тканях было летальным как на эмбриональной стадии, так и на стадии куколки, для изучения функциональных последствий человеческих вариантов EIF4A2. «Самое главное, когда мы сверхэкспрессировали EIF4A человека дикого типа в глазах мух, лишенных этого гена, мы смогли полностью «спасти» летальность куколок и восстановить нормальную продолжительность жизни этих мух», — сказал доктор Пол. «Однако сверхэкспрессия одного болезнетворного варианта привела к слабому / частичному спасению, в то время как другие не смогли спасти летальность — ясное указание на важную роль, которую они играют во время развития».
«В соответствии с этим исследованием наша лаборатория ранее обнаружила, что потеря киназы EIF2AK2, которая регулирует нижестоящие белковые комплексы, участвующие в трансляции белка, также вызывает аналогичные неврологические нарушения», — сказал доктор Чао. «Таким образом, наши результаты в этом исследовании подчеркивают критическую роль сбалансированной регуляции трансляции белка для развития мозга и поддержания функции нейронов и глии. Эти результаты показывают, что EIF4A2 является ранее нераспознанной причиной нового синдрома развивающейся эпилепсии».
Теги: эпилепсия
