Пигментный ретинит, дегенеративное генетическое заболевание глаз, характеризуется прогрессирующей потерей зрения, обычно приводящей к слепоте. У некоторых пациентов наблюдались структурные дефекты в фоторецепторных клетках, но задействованные молекулярные механизмы не ясны. Команда из Женевского университета (UNIGE) в сотрудничестве с Лозаннским университетом (UNIL) определила важную роль, которую играет молекулярная застежка-молния, образованная четырьмя белками. Отсутствие этой молнии приводит к гибели клеток сетчатки. Это открытие может привести к разработке терапевтических подходов к пигментному ретиниту. Эту работу можно прочитать в журнале PLOS Biology.
Пигментный ретинит — наиболее распространенное наследственное заболевание сетчатки у людей, встречающееся у одного человека на 4000 человек во всем мире. Первые симптомы обычно появляются в возрасте от 10 до 20 лет с потерей ночного зрения. После этого поле зрения сужается до «туннельного зрения», что в конечном итоге приводит к слепоте примерно в возрасте 40 лет. Это заболевание характеризуется дегенерацией светочувствительных клеток, фоторецепторов.
Эти специализированные нейронные клетки сетчатки отвечают за преобразование света в нервный сигнал. Внешний сегмент клетки состоит из стопок дисков, на которых расположены светочувствительные пигменты. Внутренний сегмент содержит все метаболические механизмы, необходимые для функционирования клетки, и связан с внешним сегментом соединительной ресничкой.
Молекулярная молния
Мутации в генах четырех белков, расположенных в этой соединительной ресничке, связаны с патологиями сетчатки, проявляющимися дегенерацией фоторецепторов. Эти четыре белка были идентифицированы в лаборатории Поля Гишара и Виржини Амель из отдела молекулярной и клеточной биологии факультета естественных наук. Они расположены в центриолях, цилиндрических структурах , состоящих из микротрубочек и присутствующих во всех клетках животных.
«В центриоле эти белки обеспечивают сцепление различных микротрубочек, действуя как молния. Мы задались вопросом, не играют ли они ту же роль в трубчатых структурах соединительной реснички», — объясняет Виржини Хэмел, последний автор исследования.
Наблюдения с беспрецедентной точностью
Благодаря методу расширяющей микроскопии, оптимизированному группой Виржини Амель и Поля Гишара, который позволяет надувать клетки без их деформации, ученые смогли наблюдать ткань сетчатки с никогда не достигаемым разрешением. Биологи сосредоточились на структуре соединительных ресничек мышей, у которых была или не была мутация в гене одного из четырех упомянутых белков. Эти наблюдения проводились на разных этапах жизни. «Мы обнаружили, что в отсутствие мутации эти белки обеспечивают, как мы ранее наблюдали в центриолях, сцепление между микротрубочками, образуя застежку-молнию, которая закрывается по мере развития», — объясняет Оливье Мерси, научный сотрудник отдела молекулярной и Клеточная биология и первый автор исследования.
С другой стороны, когда ген этого белка мутирован, хотя структура микротрубочек кажется нормальной в первые дни, микротрубочки постепенно становятся все менее и менее прикрепленными друг к другу. Во взрослом возрасте у пораженных мышей микротрубочки больше не «застегиваются» вместе и в конечном итоге разрушаются, что приводит к гибели клеток фоторецепторов.
Восстановление «молекулярной молнии» для предотвращения гибели клеток
Эта работа привела к лучшему пониманию молекулярного и структурного уровня пигментного ретинита , что позволяет рассмотреть терапевтические методы лечения, которые действуют до клеточной дегенерации.
«Вводя белок пациентам, страдающим некоторыми типами пигментного ретинита, мы можем представить себе, что молекулярная застежка-молния может быть восстановлена, чтобы обеспечить структурную целостность микротрубочек соединительных ресничек, тем самым предотвращая гибель фоторецепторных клеток . Мы оцениваем это. подход в сотрудничестве с нашими коллегами из UNIL и офтальмологической больницы имени Жюля-Гонина, Иваном Арсениевичем и Корин Костич», — говорит Поль Гишар, соавтор исследования.
