Connect with us

Hi, what are you looking for?

Наука и технологии

Несколько признаков синдрома Дауна могут быть связаны с гиперактивным противовирусным иммунным ответом

Несколько признаков синдрома Дауна могут быть связаны с гиперактивным противовирусным иммунным ответом
Несколько признаков синдрома Дауна могут быть связаны с гиперактивным противовирусным иммунным ответом

У людей с синдромом Дауна , или трисомией 21, генетическим заболеванием, вызванным дополнительной копией человеческой хромосомы 21, ожидаемая продолжительность жизни значительно увеличилась в 20 веке. В начале 1900-х годов менее 20% новорожденных с синдромом Дауна доживали до пятилетнего возраста . В настоящее время в США более 90% детей с этим заболеванием доживают до 10 лет , а ожидаемая продолжительность их жизни составляет почти 60 лет . Это увеличение, вероятно, было вызвано большей включенностью в общество в целом, прекращением помещения в психиатрические учреждения и улучшением медицинского обслуживания.

Несмотря на эти достижения, люди с трисомией 21 подвержены повышенному риску многих сопутствующих заболеваний , таких как врожденные пороки сердца, аутоиммунные заболевания, расстройства аутистического спектра и болезнь Альцгеймера. С другой стороны, люди с синдромом Дауна, как правило, имеют более низкий уровень гипертонии и некоторых видов рака.

Понимание того, как дополнительная хромосома 21 вызывает эти риски и устойчивость, может способствовать коллективному пониманию основных заболеваний, которые также влияют на население в целом. Например, повышенный риск болезни Альцгеймера среди взрослых с синдромом Дауна можно частично объяснить наличием гена на хромосоме 21, который приводит к избыточной продукции бета-амилоидных белков и бляшек, характерных для болезни Альцгеймера.

В нашем исследовании, недавно опубликованном в журнале Nature Genetics , моя исследовательская группа и я обнаружили, что гены , участвующие в контроле иммунной системы, имеют решающее значение для развития множественных признаков синдрома Дауна. Наши результаты способствуют растущему количеству исследований важной роли иммунной системы в появлении и тяжести некоторых негативных последствий трисомии 21 для здоровья, подтверждая идею о том, что восстановление иммунного баланса может помочь улучшить качество жизни людей с этим заболеванием.

Когда слишком много хорошего — это плохо

Выявленные нами гены, кодирующие так называемые рецепторы интерферона , являются важной частью противовирусной защиты иммунной системы. Эти гены позволяют нашим клеткам распознавать набор белков, называемых интерферонами, которые вырабатывают зараженные вирусом клетки, чтобы предупредить еще не инфицированные клетки вокруг них о присутствии вируса во время инфекции.

Хотя интерфероны вызывают положительный иммунный ответ против вирусных инфекций, хроническая гиперактивность интерферона может иметь пагубные последствия. Известно, что слишком много сигналов интерферона вредно при таких заболеваниях, как системная красная волчанка , группа генетических нарушений, известных как интерферонопатии , и тяжелый COVID-19 .

Примечательно, что четыре из шести генов рецепторов интерферона человека расположены на хромосоме 21 . У большинства людей есть только две копии каждой хромосомы, поэтому у них будет только две копии этих генов. Поскольку у людей с синдромом Дауна есть три копии хромосомы 21, у них также есть три копии генов рецепторов интерферона. Это способствует перепроизводству рецепторов интерферона, наблюдаемому у людей с синдромом Дауна.

Наша команда хотела узнать, способствует ли эта дополнительная копия генов рецептора интерферона по сравнению с примерно 200 другими генами, расположенными на хромосоме 21, признакам синдрома Дауна. Для этого мы использовали модель мыши с синдромом Дауна. В этой мышиной модели большая часть ее генома, эквивалентная большой части 21-й хромосомы человека, трижды воспроизведена для воспроизведения многих признаков синдрома Дауна.

Используя технологию редактирования генов CRISPR, мы уменьшили количество генов рецепторов интерферона с трех до типичных двух, оставив все остальные троекратные гены нетронутыми. Мы обнаружили, что коррекция количества генов рецепторов интерферона значительно снижает паттерны аномальной экспрессии генов в различных типах тканей как во время эмбрионального развития, так и у взрослых мышей. У этих мышей также были более регулируемые иммунные реакции, нормальное развитие сердца, меньшая задержка развития, улучшенная производительность памяти и задач обучения и даже более типичная морфология черепа и лица.

В целом, наши результаты показывают, что утроение генов рецепторов интерферона может вызывать ряд ключевых черт синдрома Дауна.

Терапевтические последствия и будущие направления

Наше исследование показывает, что многие, хотя и не все, аспекты синдрома Дауна могут быть связаны с гиперактивностью интерферонового ответа иммунной системы. Это также поддерживает возможность использования препаратов, ослабляющих эту реакцию, для лечения некоторых негативных последствий трисомии 21 для здоровья.

В настоящее время наша команда проводит два клинических испытания для проверки безопасности и эффективности одного из таких препаратов, тофацитиниба (Xeljanz). Этот препарат относится к классу препаратов, известных как ингибиторы JAK, которые используются для лечения аутовоспалительных состояний. Одно исследование посвящено аутоиммунным кожным заболеваниям, более распространенным при синдроме Дауна. Второе исследование посвящено регрессивному расстройству синдрома Дауна , или DSRD, редкому, но разрушительному неврологическому заболеванию , которое может привести к потере речи, нарушениям сна, затруднению движения и галлюцинациям. Имеются данные, свидетельствующие о том, что подмножество случаев DSRD может быть вызвано нарушением регуляции иммунной системы, поражающим головной мозг.

Результаты нашего исследования также поддерживают дальнейшее изучение влияния гиперактивности интерферона на развитие плода в целом. Две ключевые черты синдрома Дауна, которые мы обнаружили, были затронуты утроением рецепторов интерферона — врожденный порок сердца и форма черепа и лица — развиваются внутриутробно.

Хотя наше исследование показывает потенциал ингибиторов JAK и других препаратов, которые модулируют иммунную систему , для улучшения состояния здоровья при синдроме Дауна , необходимы дополнительные исследования на людях, чтобы определить их безопасность и эффективность.

Теги: иммунитет

В тренде