Connect with us

Hi, what are you looking for?

Наука и технологии

Как мутация микроглии повышает риск болезни Альцгеймера

Как мутация микроглии повышает риск болезни Альцгеймера
Как мутация микроглии повышает риск болезни Альцгеймера

Редкая, но мощная генетическая мутация, которая изменяет белок в иммунных клетках мозга, известный как микроглия, может повысить риск развития болезни Альцгеймера у людей в три раза. Новое исследование, проведенное исследователями из Института обучения и памяти Пикауэра при Массачусетском технологическом институте, подробно описывает, как мутация подрывает функцию микроглии, и объясняет, как она, по-видимому, создает более высокий риск.

«Мутация TREM2 R47H/+ является довольно важным фактором риска развития болезни Альцгеймера», — сказал ведущий автор исследования Джей Пенни, бывший постдок в лаборатории Пиковера Массачусетского технологического института профессора Ли-Хуэй Цай. Пенни сейчас работает доцентом в Университете острова Принца Эдуарда. «Это исследование предоставляет четкие доказательства того, что дисфункция микроглии способствует риску болезни Альцгеймера».

В исследовании, опубликованном в журнале GLIA , команда Цая и Пенни показывает, что человеческая микроглия с мутацией R47H/+ в белке TREM2 демонстрирует несколько нарушений, связанных с патологией Альцгеймера. Мутантная микроглия склонна к воспалению, но хуже реагирует на повреждение нейронов и менее способна очищать вредные остатки, включая бета-амилоидный белок, характерный для болезни Альцгеймера.

А когда ученые перенесли мутантную человеческую микроглию TREM2 в мозг мышей, у мышей произошло значительное снижение количества синапсов или связей между их нейронами, что может привести к нарушению цепей, обеспечивающих такие функции мозга, как память.

По словам Пенни, это исследование не первое, в котором задается вопрос, как мутация TREM2 R47H/+ способствует развитию болезни Альцгеймера, но оно может продвинуть новое понимание ученых. Ранние исследования предполагали, что мутация просто лишила белок его функции, но новые данные рисуют более глубокую и тонкую картину. Хотя микроглия действительно демонстрирует снижение очистки от мусора и реакции на повреждения, она становится сверхактивной и в других отношениях, таких как чрезмерное воспаление и обрезка синапсов.

«Происходит частичная потеря функции, но также и усиление функции некоторых вещей», — сказал Пенни.

Неправильное поведение микроглии

Вместо того чтобы полагаться на мышиные модели мутации R47H/+ TREM2, Пенни, Цай и их соавторы сосредоточили свою работу на культурах клеток микроглии человека. Для этого они использовали линию стволовых клеток, полученную из клеток кожи, подаренных здоровой 75-летней женщиной. Затем в некоторых стволовых клетках они использовали редактирование гена CRISPR, чтобы вставить мутацию R47H/+, а затем культивировали как отредактированные, так и неотредактированные стволовые клетки, чтобы превратить их в микроглию.

Эта стратегия дала им запас мутировавшей микроглии и здоровой микроглии, которые могли действовать в качестве экспериментального контроля, которые в остальном были генетически идентичны.

Затем команда попыталась выяснить, как наличие мутации повлияло на экспрессию генов каждой клеточной линии. Ученые измерили более 1000 различий, но особенно заметным открытием стало то, что микроглия с мутацией увеличила экспрессию генов, связанных с воспалением и иммунными реакциями.

Затем, когда они подвергли микроглию в культуре воздействию химических веществ, имитирующих инфекцию, мутантная микроглия продемонстрировала значительно более выраженный ответ, чем нормальная микроглия, что позволяет предположить, что мутация делает микроглию гораздо более склонной к воспалению.

В дальнейших экспериментах с клетками команда подвергла их воздействию трех видов мусора микроглии, который обычно удаляется в мозге: миелина, синаптических белков и бета-амилоида. Мутантная микроглия очищалась меньше, чем здоровая.

Другая задача микроглии — реагировать на повреждения клеток, например нейронов. Команда Пенни и Цая совместно культивировала микроглию и нейроны, а затем поразила нейроны лазером. В течение следующих 90 минут после травмы команда отслеживала движение окружающей микроглии. По сравнению с нормальной микроглией, те, у кого была мутация, с меньшей вероятностью направлялись к поврежденной клетке.

Наконец, чтобы проверить, как мутантная микроглия действует в живом мозге, ученые трансплантировали мутантную или здоровую контрольную микроглию мышам в область мозга, отвечающую за память, называемую гиппокампом. Затем ученые окрасили эту область, чтобы выделить различные представляющие интерес белки. Наличие мутантной или нормальной микроглии человека не имело значения для некоторых показателей, но количество белков, связанных с синапсами, значительно сократилось у мышей, которым была имплантирована мутировавшая микроглия.

Объединив данные измерений экспрессии генов и данные экспериментов по функционированию микроглии, исследователи смогли сформулировать новые идеи о том, что движет, по крайней мере, некоторыми нарушениями микроглии. Например, команда Пенни и Цая заметила снижение экспрессии белка «пуринергического» рецептора, связанного с чувствительностью нейронов к повреждению, что, возможно, объясняет, почему мутантная микроглия с трудом справляется с этой задачей.

Они также отметили, что у мышей с этой мутацией сверхэкспрессируются белки «дополнения», используемые для маркировки синапсов для их удаления. Это может объяснить, почему мутантная микроглия слишком усердно очищала синапсы у мышей, говорит Пенни, хотя усиление воспаления также может вызывать это, нанося вред нейронам в целом.

По словам Пенни, по мере того, как молекулярные механизмы , лежащие в основе микроглиальной дисфункции, станут более ясными, разработчики лекарств получат критическое понимание способов борьбы с более высоким риском заболеваний, связанных с мутацией TREM2 R47H/+.

«Наши результаты подчеркивают множественные эффекты мутации TREM2 R47H/+, которые, вероятно, лежат в основе ее связи с риском болезни Альцгеймера, и предполагают наличие новых узлов, которые можно использовать для терапевтического вмешательства», — заключают авторы.

Теги: Альцгеймер

В тренде