Небольшие молекулы, называемые иммуномодуляторами, могут помочь в создании более эффективных вакцин и более сильных методов иммунотерапии для лечения рака.
Но найти молекулы , которые вызывают правильный иммунный ответ, сложно — число подобных лекарствам малых молекул оценивается в 10 60 , что намного превышает количество звезд в видимой Вселенной.
Потенциально впервые в области разработки вакцин машинное обучение помогло открыть новые молекулы, усиливающие иммунные пути, и найти одну конкретную небольшую молекулу, которая могла бы превзойти лучшие иммуномодуляторы на рынке. Результаты опубликованы в журнале Chemical Science.
«Мы использовали методы искусственного интеллекта, чтобы вести поиск огромного химического пространства», — сказал профессор Аарон Эссер-Кан, соавтор статьи, который руководил экспериментами. «При этом мы обнаружили молекулы с рекордными характеристиками, которые ни один человек не предложил бы нам попробовать. Мы рады поделиться планом этого процесса».
«Машинное обучение активно используется при разработке лекарств, но, по-видимому, ранее оно не использовалось таким образом для открытия иммуномодуляторов», — сказал профессор Эндрю Фергюсон, возглавлявший исследование машинного обучения. «Это хороший пример переноса инструментов из одного поля в другое».
Машинное обучение для проверки молекул в фармакологии
Иммуномодуляторы действуют путем изменения сигнальной активности врожденных иммунных путей в организме. В частности, путь NF-κB играет роль в воспалении и активации иммунитета, тогда как путь IRF важен для противовирусного ответа.
Ранее в этом году команда PME провела высокопроизводительный скрининг, в ходе которого было изучено 40 000 комбинаций молекул, чтобы определить, влияют ли они на эти пути. Затем они протестировали лучших кандидатов и обнаружили, что когда эти молекулы добавлялись к адъювантам (ингредиентам, которые помогают усилить иммунный ответ в вакцинах), молекулы усиливали реакцию антител и уменьшали воспаление.
Чтобы найти больше кандидатов, команда использовала эти результаты в сочетании с библиотекой из почти 140 000 коммерчески доступных малых молекул для управления итеративным вычислительным и экспериментальным процессом.
Аспирант Ифэн (Оливер) Тан использовал технику машинного обучения, называемую активным обучением, которая сочетает в себе как исследование, так и эксплуатацию, чтобы эффективно проводить экспериментальный отбор в молекулярном пространстве. Этот подход учится на ранее собранных данных и находит потенциально высокоэффективные молекулы для экспериментального тестирования, а также указывает на области, которые были недостаточно изучены и могут содержать некоторых ценных кандидатов.
Процесс был итеративным; модель указала на потенциально хороших кандидатов или области, в которых ей требовалось больше информации, и команда провела высокопроизводительный анализ этих молекул, а затем вернула данные в алгоритм активного обучения.
Молекулы, которые превосходят остальные
После четырех циклов — и в конечном итоге отобрали всего около 2% библиотеки — команда обнаружила высокоэффективные малые молекулы, которые никогда раньше не обнаруживались. Эти наиболее эффективные кандидаты улучшили активность NF-κB на 110%, повысили активность IRF на 83% и подавили активность NF-κB на 128%.
Одна молекула вызывала трехкратное усиление выработки ИФН-β при доставке с так называемым агонистом STING (стимулятор генов интерферона). Агонисты STING способствуют усилению иммунных реакций в опухолях и являются многообещающим средством лечения рака.
«Проблема STING заключалась в том, что вы не можете получить достаточную иммунную активность в опухоли или имеете нецелевую активность», — сказал Эссер-Кан. «Молекулы, которые мы обнаружили, превзошли лучшие опубликованные молекулы на 20 процентов».
Они также обнаружили несколько «универсальных» иммуномодуляторов, способных модифицировать пути при совместном применении с агонистами, химическими веществами, которые активируют клеточные рецепторы для создания биологического ответа. Эти небольшие молекулы в конечном итоге могут быть более широко использованы в вакцинах.
«Эти универсальные вакцины могут быть хороши для всех вакцин, и, следовательно, их будет легче вывести на рынок», — сказал Фергюсон. «Это очень интересно: одна молекула может играть многогранную роль».
Чтобы лучше понять молекулы, обнаруженные с помощью машинного обучения, команда также определила общие химические особенности молекул, которые способствуют желательному поведению. «Это позволяет нам сосредоточиться на молекулах, обладающих этими характеристиками, или рационально создавать новые молекулы с этими химическими группами», — сказал Фергюсон.
Команда рассчитывает продолжить этот процесс для поиска большего количества молекул и надеется, что другие специалисты в этой области поделятся наборами данных, чтобы сделать поиск еще более плодотворным. Они надеются проверить молекулы на более специфическую иммунную активность, например активацию определенных Т-клеток, или найти комбинацию молекул, которая позволит им лучше контролировать иммунный ответ .
«В конечном итоге мы хотим найти молекулы, которые смогут лечить болезни», — сказал Эссер-Кан.
Команда из Притцкеровской школы молекулярной инженерии (PME) Чикагского университета решила эту проблему, используя машинное обучение для проведения высокопроизводительного экспериментального скрининга этого огромного поискового пространства.
Теги: биотехнологии, вакцина, ИИ, иммунитет
